抗血管生成靶向药物治疗腹水研究进展

【ANTICANCERRESEARCH】抗血管生成靶向药物治疗腹水研究进展2015-12-26医加加编译NCI恶性腹水的定义是：液体和肿瘤细胞积存在腹腔中。恶性腹水的病理和生理学特征：恶性腹水中有粘附肿瘤细胞和非粘附肿瘤细胞。粘附肿瘤细胞有间叶细胞的特征，非粘附细胞有上皮细胞的特征，表达上皮细胞粘附分子和细胞角蛋白。小鼠腹腔内注射入粘附细胞和非粘附细胞，结果发现注射非粘附细胞的小鼠在12-14周内发展成恶性腹水，而注射粘附细胞的小鼠20周内也没有出现肿瘤细胞。有研究发现非粘附上皮细胞可以增加肿瘤干细胞mRNA的表达。因此，针对腹水里上皮细胞的靶向药物有可能使患者获益。这也就解释了卡妥索单抗为什么可以治疗卵巢癌，因为它可以选择性的杀死上皮肿瘤细胞。恶性腹水的探索：上皮卵巢癌是世界第八大妇科恶性肿瘤，在发达国家上皮卵巢癌是妇科肿瘤引起死亡的主要原因。主要特征是肿瘤扩散到腹腔，引起恶性腹水，并且在早期患者没有明显的症状。世界范围内每年大约有20万新发病例，因为诊断时患者已处于晚期，每年有12万人死亡。大约70%的初诊患者在III期或IV期。大部分病人会出现腹部、胃肠道、尿道或骨盆的疼痛，这些症状很少能引起临床医生的注意，这也就导致发现时已是晚期。关于卵巢癌的亚型，大约有90-95%的卵巢癌是腺癌，卵巢腺癌是一种快速侵袭性的恶性肿瘤。目前，手术是一种标准治疗方法，辅助以卡铂、紫杉醇治疗。与原发腹膜癌或输卵管癌治疗方法一样。但是大部分病人最后都会发展成耐药。因此就需要探索新的治疗方法，手术联合辅助化疗大约能延长患者30%的OS。恶性腹水不仅在卵巢癌中常见，其他种类的实体瘤也易发生。治疗卵巢癌恶性腹水的方法还没有达成专家共识。根据NCI的意见，恶性腹水的定义是：液体和肿瘤细胞积存在腹腔中。另外还有高水平的乳酸脱氢酶，表明肿瘤细胞具有高度的增殖能力并引起疾病快速进展。复发的卵巢癌患者中大约10%的是由恶性腹水引起的。传统的恶性腹水治疗方法包括：限盐、利尿、放射性同位素、穿刺和分流，然而这些方法会引起明显的毒副反应。像肿瘤药一样，恶性肿瘤细胞也会扩散到腹腔，恶性肿瘤在腹水里以单个细胞或自由活动的多细胞聚集体存在，称为球状体。这些球状体粘附在细胞外间质内，在盆腔器官内又成为第二次病变锚点。患者的死亡主要是由于肿瘤细胞快速转移到浆膜层，伴随着腹膜或胸膜的渗出。渗出物积累导致淋巴管阻塞，肿瘤细胞转移过程中间皮细胞活化，通过VEGF和IL6、IL8的作用来增加血管的通透性。此外肿瘤细胞在腹膜表面的积累引起机械性堵塞，抑制腹膜内液体的吸收，VEGF进一步促进腹腔液体的增多。通常采取重复穿刺来治疗腹水，由于没有对症治疗，仅能提供短暂的缓解。蛋白质和血容量的减少也会增加循环系统的问题。最后由于频繁的穿刺，有增加肠穿孔的风险。所以新的治疗恶性腹水的方法有待探索。近来，靶向治疗正发展成一种有前景的治疗恶性腹水的选择。由于血管生成对腹水的形成的研究越来越多，抗血管生长药物进入临床试验。贝伐单抗和阿柏西普已进入临床研究，治疗恶性腹水的三倍功能抗体卡妥索单抗也取得了阳性的结果。抗血管生成靶向药物治疗腹水研究进展在健康人体内，促血管生成作用与抗血管生成作用相互平衡（排除伤口愈合和胚胎生长），保持一种静止的血管微环境。但是在肿瘤的微环境里促血管生成占主要地位，导致新生血管的形成。当肿瘤在1-2mm大小时，肿瘤生长急需血管的形成。血管形成主要靠VEGF家族来调节包括生长因子和受体。腹水的形成也依赖VEGF生长因子。肿瘤血管成无序的状态，血管弯曲且容易渗漏。当VEGF依赖的信号被阻止，恶性腹水的形成也就被阻止。有研究表明与肝硬化引起的腹水相比恶性肿瘤腹腔渗漏的腹水VEGF蛋白含量增加。在动物实验中也发现抑制VEGF信号可以明显减少腹水的形成，减少肿瘤的生长。基于这些研究，贝伐单抗被用于治疗卵巢癌患者恶性腹水。另外一种新药：阿柏西普，通过与VEGFR1受体的第二结合域和VEGFR2受体的第三结合域相结合。阿柏西普与人源的IgG相融合，嵌合蛋白对VEGF具有高度亲和性。在动物模型中阿柏西普对恶性腹水有效。在临床试验中阿柏西普明显延长穿刺的中位时间，间期延长4-5倍。但是会引起明显的副反应比如高血压、体重减少和胃肠道穿孔。基于之前的研究，用卡妥索单抗治疗恶性腹水的病人明显延长无穿刺的时间。卡妥索单抗在欧洲获批，腹腔注射用于治疗恶性腹水，考虑到肿瘤细胞是起源于上皮，上皮粘附分子阳性并且没有其他的治疗方法。