抗肿瘤药药化.

1第七章抗肿瘤药AntineoplasticAgents2恶性肿瘤机体的自身细胞变得不受控制的增值和扩散导致的死亡率居第二位3肿瘤的治疗方法手术放射药物4抗肿瘤药的应用始自四十年代氮芥现化学治疗已经有很大进展应用趋势：单一治疗→综合治疗单一药物→联合用药保守治疗→根治治疗5抗肿瘤药的分类1.作用靶点作用于DNA–破坏结构和功能：烷化剂、抗生素等–干扰DNA和核酸合成：抗代谢物作用于有丝分裂过程–某些天然活性成分：秋水仙碱、长春碱等62.作用原理和来源烷化剂抗代谢药抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药有效成分7抗肿瘤药的常见不良反应恶心、呕吐骨髓抑制脱发影响伤口愈合儿童生长抑制肝肾损害等8第一节生物烷化剂BioalkylatingAgents9生物烷化剂的定义在体内能形成缺电子活泼中间体或具有活泼的亲电性基团的化合物与生物大分子中含有丰富电子的基团–（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA链发生断裂10烷化剂与DNA的主要作用方式11毒副反应属于细胞毒类药物–对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用-如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞严重的副反应–恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等易产生耐药性而失去治疗作用12烷化剂分类－化学结构氮芥类乙撑亚胺类甲磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类金属铂类配合物13一、氮芥类氮芥强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大。选择性很差，毒性也比较大。芥子气糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后能导致全身中毒，对淋巴癌有治疗作用。14氮芥类药物结构特点和分类载体部分：R可以为脂肪基、芳香、氨基酸、杂环、甾体等影响药物的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性、抗肿瘤活性，影响毒性等。烷基化部分:抗肿瘤活性的功能基15脂肪族氮芥的烷基化历程SN2强烷化剂–杀伤能力较大，抗瘤谱较广–选择性比较差，毒性比较大16慢快芳香氮芥的烷基化历程SN1抗肿瘤活性降低，毒性降低17盐酸氮芥的稳定性及临床应用特点水溶液中不稳定－氮芥在pH7以上的水溶液将分解而失活水溶液pH为3～5，较稳定只对淋巴瘤有效、不能口服、选择性差、毒性大18氮芥的结构修饰先导化合物----氮芥目的：降低毒性－减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性，同时也降低了氮芥的抗瘤活性19氮芥类药物的作用机理20环磷酰胺CyclophosphamideN，N-双（β-氯乙基）-N′-（3-羟丙基）磷酰二胺内酯一水合物结构特点－吸电子的环状磷酰胺内酯21在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织设计含磷酰胺基的前药－酶解成活性的去甲氮芥发挥作用－磷酰基的吸电子性，降低毒性一、设计思想22NHPONClClONHPONClClOHONHPONClClOOH2NPONClClOOH2NPONClClOOOH4-hydroxycyclophosphamide4-ketocyclophophamidealdophosphamideH2NPHONClClONClClH+CH2CHCHOphosphamidemustardnormustardacrolein无毒二、体内代谢23环磷酰胺肝4-羟基环磷酰胺醛基化合物正常组织酶4-酮环磷酰胺正常组织酶羧酸化合物肿瘤组织B消除丙烯醛+磷酰氮芥去甲氮芥（前药）无毒烷化剂具有选择性？酶24三、稳定性水溶液（2%）在pH4.0~6.0时，磷酰胺基不稳定，失去生物烷化作用25四、合成26五、临床用途抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小—有膀胱毒性，产生血尿，可能与代谢产物丙烯醛有关27异环磷酰胺曲磷胺同类药物28二、乙撑亚胺类塞替派ThiotepaNPNNS其脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注射给药。前药：进入体内后代谢生成替派（P＝O）而发挥作用。主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。29三、亚硝基脲类卡莫司汀洛莫司汀司莫司汀ClCH2CH2NNOCNHROClCH2CH2NNOHCNRO+ClCH2CH2++N2+OH-carbamoylationalkylation•均具有β-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性。•β-氯乙基具有较强的亲脂性，因此易通过血脑屏障，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗。30四、磺酸酯类甲磺酸酯基是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中的鸟嘌呤结合而产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。主要用于治疗慢性粒细胞白血病。白消安31顺铂Cisplatin（Z）-二氨二氯铂cis-Diaminedichloroplatinium五、有机金属配合物32室温，对光和空气不敏感，可长期贮存170℃，转化为反式–溶解度降低，颜色发生变化270℃，熔融，分解成金属铂一、稳定性问题33水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式－水解成低聚物，无抗肿瘤活性且有剧毒－低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为Cisplatin，临床上不会导致中毒危险34制剂：通过静脉注射给药－供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉－用前配成溶液，pH在3.5-5.5间35二、发现与发展1961B.Rosenberg物理学家361969年首次报道－顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿瘤活性37三、作用机理扰乱DNA的正常双螺旋结构–使局部变性失活，丧失复制能力反式铂配合物无此作用38四、临床应用特点用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等，是治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物有协同作用：与甲氨蝶呤、环磷酰胺等，无交叉耐药性39水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性长期使用会产生耐药性40研究方向寻找高效低毒的药物、研究构效关系和探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制用不同的胺类（乙二胺、环己二胺等）和各种酸根（无机酸、有机酸）与铂（Ⅱ）络合，合成一系列铂的配合物41卡铂（Carboplatin1986）－生化性质，抗肿瘤活性，和抗瘤谱与Cisplatin类似－但肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低－仍需静脉注射给药42奥沙利铂1996为草酸根.(1R，2R-环己二胺)合铂(II)。其性质稳定，是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂。对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括对顺铂、卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作用，是第一个上市的抗肿瘤手性铂类配合物，临床上用其R,R构型。43第二节抗代谢药物AntimetabolicAgents44抗代谢药物定义：通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继续利用，进行正常的增殖，而发生死亡。45由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别－理论上：抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞－实际：对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性46抗瘤谱较窄（相对于烷化剂），主要用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效；作用点各异，交叉耐药性相对较少临床应用47抗代谢物的结构特点结构与代谢物很相似－利用生物电子等排原理－以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH嘧啶拮抗物：氟尿嘧啶嘌呤拮抗物：巯嘌呤叶酸拮抗物：甲氨蝶呤48氟尿嘧啶􀁺Fluorouracil，5-FU生物电子等排替换一、嘧啶拮抗剂49（1）、作用机理50（2）、临床应用特点抗瘤谱较广显效–绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效–结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌等治疗实体肿瘤的首选药物疗效好，毒性较大－引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用51Fluorouracil的前药作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性较低－N－取代基的不同52（3）、合成53盐酸阿糖胞苷转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用，抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，抑制DNA合成。治疗急性粒细胞白血病，与其他药物合用可提高疗效，静脉滴注给药。胞嘧啶盐酸阿糖胞苷54巯嘌呤Mercaptopurine，6-MP6-嘌呤巯醇一水合物用于各种急性白血病的治疗二、嘌呤拮抗剂55腺嘌呤和鸟嘌呤–是DNA和RNA的重要组分次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物嘌呤类抗代谢物鸟嘌呤腺嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤56巯嘌呤6-硫代次黄嘌呤核苷酸腺酰琥珀酸合成酶腺苷酸次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）肌苷酸脱氢酶黄嘌呤核苷酸1、作用机理572、合成58增加6-MP药物的水溶性和选择性－因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高－用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低溶癌呤SulfomercapineSodium59甲氨蝶呤Methotrexate，MTX60三、叶酸拮抗剂•叶酸在小肠细胞内经二氢叶酸还原酶还原并甲基化，转变为甲基四氢叶酸，然后才能起辅酶作用。参与体内嘌呤和嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的转化，为红细胞发育和成熟过程中必需的物质。抗贫血药、孕妇预防畸胎。•叶酸缺少时，白细胞减少。•叶酸拮抗剂用于缓解急性白血病。61叶酸甲氨蝶呤Methotrexate，MTX62二、作用机理干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成；对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。主要治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌有效63三、抗癌谱治疗–急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有效–头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌大剂量中毒解救-亚叶酸钙64第三节抗肿瘤抗生素65简介：抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。大多是直接作用于DNA或嵌入DNA，干扰模板的功能。细胞周期非特异性药物，作用于S期的药物。66分类：多肽类抗生素–放线菌素D–博莱霉素蒽醌类抗生素–盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）–米托蒽醌67放线菌素D更生霉素由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（MeGly）、L-N-甲基缬氨酸（L-MeVal）组成的两个多肽酯环，与母核3-氨基-1，8-二甲基-2-吩zaozi002嗪酮-4，5-二甲酸，通过羧基与多肽侧链相连。各种dactinomycin的差异，主要是多肽侧链中的氨基酸及其排列顺序的不同。ONCH3CH3NH2OOL-ThrL-ThrOD-ValOD-ValOL-MevalL-MevalSarL-ProL-ProSar68作用机制：69博来霉素争光霉素、平阳霉素抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA的合成。对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效。与放射治疗合并应用可提高疗效。NNHNNH2ONH2HHCH3H2NOHNNHOH3CHOH3CHNONHOSNHHHHHHOHCH3NSROONNHOOHOHHOOOOHONH2OOHHBleomycinA2R=BleomycinB2R=BleomycinA5R=BleomycinR=HNS+CH3CH3HNNHNH2NHHNHNNH2HNHNCH3ONH2X70蒽醌类抗生素20世纪70年代发展起来的抗肿瘤抗生素主要代表是阿霉素、米托蒽醌和柔红霉素71盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）脂溶性蒽环配基酸性酚羟基碱性氨基水溶性柔红糖胺•广谱的抗肿瘤药物•主要治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤72作用机制：主要作用于