月华丸的研究近况及其未来展望》

月华丸的研究近况及其未来展望摘要：随着化学药抗结核耐药的出现和毒副作用的不可避免，中医药抗痨仍然有不可替代的作用。月华丸作为传统抗痨的有效方被人关注。本文对月华丸临床治疗初治性、难治性及耐药性肺结核的运用状况进行了总结，并对月华丸实验研究的药效、量效关系及其分子免疫学机制的揭示等现代知识作了概括。以期对临床的进一步用药进行指导，并使月华丸进一步发展为治肺结核尤其是耐药、耐多药肺结核治疗方案中的重要一环提供理论依据。关键词：月华丸；肺结核；研究近况Abstract:WiththeappearanceofdrugresistanceofWesternanti-tuberculoticmedicinesandsideeffectsisinevitable,theanti-tuberculosismedicinestillhasanirreplaceablerole.Asaneffectiveprescriptionoftraditionalanti-tuberculosis,Yuehuapillisconcernedabout.ThispapermakesamorecomprehensivesummaryandgeneralizationtowideusageinclinicaltreatmentoftuberculosisandmodernresearchstatusofYuehuapillonexperimentalstudyfromtheproofofefficacy,dose-effectrelationship,andrevealationfrommolecularimmunologyonitsmechanism.Inordertoprovideatheoreticalbasisandguidanceforfurtherclinicalmedicine,andmakeYuehuapillfurtheranimportantpartonthetuberculotictherapeuticmethods,especiallydrugresistanttuberculosisandmulti-drug-resistanttuberculosis.Keywords:Yuehuapill;tuberculosis;recentresearch月华丸为清代名医程钟龄所制，收载于其著作《医学心悟》当中，为中医治肺痨的传统名方，随着化学类药物抗结核易产生耐药的出现和毒副作用的不可避免，中医药抗痨仍然发挥着一定的作用。月华丸作为抗痨的有效方，为临床常用，并对其抗结核的机制不断进行研究，从而提供理论基础的支持。肺结核中医学称为“肺痨”、“痨瘵”，是由结核分枝杆菌引发的肺部感染性，通过呼吸道传播的一种传染性疾病，临床主要表现为咳嗽咳痰，或有咯血、低热、盗汗等症状，经痰涂片检查为阳性，X线拍片显示有活动病灶即可确诊[1]。概括历代医家认识，有关肺痨的致病因素，主要有两个方面，一为外因感染，“痨虫”伤人；一为内伤体虚，气血不足，阴精耗损，临床主要以咳嗽、潮热盗汗，消瘦，咯血，胸痛等为主要特征[2]。在治疗方面，西医依靠化疗，而中药则在加强药物对结核杆菌的杀菌抑菌作用之外，同时增强肺结核病人的免疫功能，补虚培元，如《医学正传·劳极门》提出“一则杀其虫以绝其根本，一则补其虚以复其真元”[1]。月华丸由天冬、生地、麦冬、熟地、山药、百部、沙参、川贝母、真阿胶、茯苓、獭肝和广三七组成，功用滋阴保肺、消痰止咳，为治疗肺痨的主方，其中南沙参、北沙参、天门冬、麦门冬为君药，滋阴润肺，清热生津；玉竹滋阴生津，阿胶养阴补血，生地黄养阴生津，川贝母清热润肺，四药相合，加强君药之滋养肺阴之效，共为臣药；再佐以三七养血补血，桔梗生津润肺，菊花、桑叶、杏仁三药相伍润肺化痰，利气止咳，共奏滋阴润肺之效;最后配合茯苓健脾利肺，山药益气健脾，玄参、知母滋阴清肺，四药共为使药。诸药合用，共同发挥滋阴润肺、止咳化痰的功效[3]。1临床研究1.1对结核病的治疗中医认为，肺阴亏损为肺痨的病变基础，因痨虫侵蚀肺部，阴津受损，肺失所养，证见干咳少痰，痰中带血，手足心热，舌红少津，脉细、或细数。故治宜滋阴润肺，清热杀虫，临床中多用月华丸加减[4]。中药对结核杆菌的抑制或杀灭作用，决定了中药在治疗结核病中的应用价值[5]。同时肺结核复治患者及耐多药患者的比率情况在我国也非常严重,我国在2010年抽样调查显示复治肺结核患者及耐多药肺结核患者的比率分别占总肺结核11.8%和5.6%的比例[6]，严重影响着人们的工作和生活,不仅给患者带来心理和生理上的痛苦,还可能会对社会造成极大的影响以及经济负担。1.1.1对初发肺结核的治疗肺结核患者在治疗过程中，存在治疗依从性较差的情况，且患者用药规范性程度较差，结核复发率较高[7]。随着抗痨药物的不合理使用，耐药率越来越高，耐多药/广泛耐药结核病的出现和蔓延，严重阻碍了我国结核病防治工作的进程[8]。因此必须采取措施，对初发肺结核进行有效治疗，控制结核复发率和耐药率，以提高疗效[9]。月华丸作为治疗肺结核的主方，与西药结合用于对初发肺结核的治疗取得了很好的疗效。刘艳云[10]根据辨证施治的原则用月华丸治疗肺阴不足型初发性肺结核取得了满意的临床疗效；金振阁[11]，等用抗痨月华丸治疗部分肺结核病人，获得了比较满意的效果，观察24例病人中单用抗痨月华丸治疗的17例，16例疗效满意，有效率为94.1%；向乾龙[12]，等用中医月华丸合用西药治疗初治涂阳肺结核病人，50例中治愈35例，，显效14例，无效1例，总有效率为98%；蔡志敏[13]在化疗基础上加用月华丸治疗肺痨结果显示月华丸治疗肺痨可显著提高肺痨治疗的临床效果；李俊民[14]，等用月华丸治疗初治涂阳活动性肺结核取得了满意的临床疗效；黄志余[15]用月华丸配合艾灸治疗初治肺结核患者，中医证候评分有效率达100%，痰菌阴转率54.5%，病灶吸收率90.9%。1.1.2对难治性（复治性）结核的治疗难治性肺结核是指结核病灶难以吸收或者治疗后容易复发的肺结核，目前这部分肺结核的治疗存在一定的难度[16]。难治性肺结核属中医学肺痨范畴，致病因素有内因和外因。外因系指感染痨虫，痨虫入侵为患；内因系指先天禀赋不足，后天失于调养，正气不足，抗病能力低下。中医药在治疗肺结核过程中，不但可以治疗病灶损害，消除或减轻西药带来的不良反应，而且在扶助人体正气，提高机体免疫力，促进血液循环，软化和缩小病灶方面，具有化疗所不可替代的优势，同时无胃肠道反应，患者依从性好，容易接受，且价格低廉，值得在临床推广。对于因不能耐受化疗药物不良反应而不能使用化疗药物的患者，中医方剂又可为其提供独特的治疗途径[17]。朱珠[3]证实月华丸联合抗结核药治疗难治性肺结核可以明显改善患者的临床症状，尤其是咳嗽、咯痰及食欲减退的发生率均降低，且能促进患者痰菌阴转，促进结核病灶吸收缩小。王花端[18]以月华丸为主治疗复治性肺结核100例，结果治愈67例，显效23例，无效4例，好转6例，总有效率达96%；方明仁[19]，等用月华丸结合西药治疗复治性肺结核取得了显著的成效；陈卫兵[20]采用月华丸与抗痨西药合用治疗难治性肺结核47例，效果颇佳。张联科[21]，等以月华丸化裁，滋阴润肺，安络止血，随证加减配合西药治疗肺结核咯血，疗效颇佳，使肺结核患者结核中毒症状迅速消除，咯血停止，不仅避免了西药止血药物的不良反应，并且血止后咯血症状不易再发。胡欣春[22]也用中药月华丸结合西药治疗肺结核咯血47例取得了满意的疗效。张璟[23]将89例肺结核咯血患者分为2组，治疗组46例用月华丸化裁结合西药治疗，对照组43例仅用西药治疗，结果显示，治疗组的治愈率及止血时间均优于对照组，证明月华丸治疗肺结核咯血有较好的临床疗效。1.1.3对耐药性结核的治疗耐药性结核包括单耐药、多耐药、耐多药、广泛耐药、全耐药等。耐药性结核的产生主要由于患者的治疗缺乏规范及对现有西医化疗药物的副作用不能耐受而中断治疗，导致治疗不彻底，结核菌对药物产生耐药[24]。其中尤以耐多药结核的危害最大，治疗最难，是控制结核病的严重障碍。耐多药结核(MDR-TB)：是指药敏试验结果显示对含异烟肼（INH）和利福平（RFP）在内的两种以上抗痨药物产生耐药的结核。它具有治愈率低、治疗费用高、死亡率高等特点[25]。耐多药结核病的化学药物治疗遭遇严重挑战，至今仍无统一的化疗方案。中药复方抗结核的作用重新引起人们的关注。月华丸为传统抗痨名方，因其效用兼全，力量大，独具有杀痨虫之功，为治耐药结核的特效方[26]。欧阳建军[26]，等证实月华丸改革剂型月华胶囊对耐多药结核分枝杆菌最小抑菌浓度（MIC）为250mg/ml，且月华胶囊对耐多药结核杆菌的体外作用具有双向性。裴异[27]，等用中药月华丸结合西药治疗耐多药肺结核的临床疗效明显优于单纯用西药治疗。1.2对非结核病的治疗刘庆标[28]用月华丸治疗尘肺取得了很好的疗效；薛柳华[29]，等总结用月华丸治疗艾滋病呼吸困难合并肺结核；王帼珍[30]采用月华丸加减治疗气阴两虚型肺癌30例，取得了一定的疗效；王巍[31]，等根据辩证施治原则对糖尿病合并肺结核阴虚脏燥型运用消渴方合月华丸治疗，取得了显著疗效；赵明芳[32]，等用月华丸加减治疗消化道肿瘤，取得了很好的疗效。2实验研究2.1对药效及量效关系的影响欧阳建军[33]，等揭示月华胶囊能明显降低标准菌（H37RV）感染结核鼠所出现的结核中毒症状，包括体温病理性升高、体质量的消瘦性下降、食欲的明显减少等，表明其能改善结核病的临床症状，具有抗结核的作用。欧阳建军[34]，等通过实验证明月华胶囊通过调控T淋巴细胞亚群CD4、CD4／CD8及其TH1型细胞因子IFN-γ、IL-2，TH2型细胞因子IL-10和TNF-a的水平而实现对耐多药结核鼠的治疗作用。欧阳建军[35]，等表明月华胶囊能减轻结核杆菌对小鼠肺脏的病理损害。同时发现，月华胶囊高剂量组并没有显示更好的效果，提示了其在一定范围内量效关系的趋势和特点，且中剂量组效果优于低、高剂量组。欧阳建军[36]，等实验表明月华胶囊能改善结核分枝杆菌对小鼠主要脏器指数的影响，包括降低胸腺指数，增加肺、肝、脾指数等，且发现中剂量组效果优于低、高剂量组。2.2对免疫的影响结核的发病和转归与机体的免疫功能有关已广为共识[34]。提高机体抗结核免疫主要体现在特异性CD4+T细胞[37]。欧阳建军[34]，等证实月华丸能明显提高结核鼠CD4+T细胞数量，通过CD4+T细胞毒性作用直接杀灭结核杆菌，且通过其介导免疫提高了巨噬细胞杀菌能力，以达到治疗结核病的目的。目前认为，Th1/Th2型细胞因子在抗结核免疫中占有重要地位。欧阳建军[36]，等研究表明，月华胶囊能抑制Th2型细胞因子IL-l0的分泌，通过降低IL-10的含量，促进IFN-γ、IL-2等Thl型细胞因子分泌，因Th2型细胞因子具有拮抗Thl型细胞因子的作用，同时还可能在降低IL-l0的过程中，促进Th2型细胞向Th1型细胞漂移，以达到消灭结核杆菌的目的。2.3对结核药物毒副作用的影响近年来，结核发病率有明显上升趋势，西药化疗可取得较好疗效，但化疗药物常常带来许多的副反应，药物性肝炎就是其中比较常见的一种,不能坚持抗结核治疗是造成结核病蔓延和耐药菌株出现的原因，而抗痨治疗过程中药物的肝损伤又是导致中断治疗的重要因素[38]。李鲁铭[39]以中药月华丸预防抗结核药物引起的药物性肝炎取得显著疗效。柯学[40]证实，在常规化疗的同时，加用中医抗痨名方月华丸加减治疗，不仅临床疗效得到增强，而且药物性肝损害的发生率也明显减少。月华丸减去阿胶、獭肝等药，加用垂盆草、银柴胡、黄芪、党参、百合等，组成加味月华颗粒，诸药合用不但能够迅速改善症状，增强患者体质，且可以取得很好的保肝、护肝作用，利于结核病治疗的顺利进行，提高抗结核治疗的成功率。“未病先防”、“既病防变”是中医学治疗的重要内容，也是中医药在现代结核化疗中的优势所在，欧阳建军[41]，等证实月