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有机大实验实验一苯妥英钠的合成一、实验目的1.学习安息香缩合反应的原理和维生素B1为催化剂进行反应的实验方法；2.学习多步合成实验的方法。二、实验原理苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。苯妥英钠化学名为5,5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为：NHNOONa苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。微有吸湿性，易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。合成路线如下：CHOVB160-75℃2COCHOHCu(OAc)2COCONH4NO3NaOHHNNONaOPhPhH2NNH2O三、实验试剂与仪器1.实验试剂苯甲醛（新蒸）[1]，维生素B1(盐酸硫胺素)，95%乙醇，10%氢氧化钠溶液，蒸馏水，硝酸铵，冰醋酸，75%的乙醇，2%醋酸铜溶液，脲，30%氢氧化钠溶液，5%盐酸。2.实验仪器三口烧瓶（100mL），试管，烧杯，球形冷凝管，温度计，量筒，玻璃捧，布氏漏斗，滤纸，抽滤瓶，鼓风干燥箱，铁架台，旋转蒸发器，天平，搅拌器，水浴。四、实验步骤1.安息香的辅酶合成在100mL的三口烧瓶中加入1.8g维生素B1，6mL蒸馏水和15mL95%乙醇，用塞子塞上瓶口，开动搅拌，放在冰盐浴中冷却。用一支试管取5mL10%溶液氢氧化钠，也放在冰浴中冷却[2]。10min后，用量筒量取10mL新蒸的苯甲醛。将冷透的NaOH溶液加入冰浴中的三口烧瓶中，并立即将苯甲醛加入三口烧瓶中，充分摇动使反应物混合均匀，并调节PH值为9-10之间。然后装上回流冷凝管，水浴中加热反应，水浴温度控制在60-75℃之间，勿使反应物剧烈沸腾[3]。反应混合物呈橘黄色或橘红色均相溶液，约80〜90min。撤去水浴，让反应混合物逐渐冷到室温，析出浅黄色结晶，再将三口烧瓶放到冰浴中冷却令其结晶完全。如果反应混合物中出现油层，应重新加热使其变成均相，再慢慢冷却，重新结晶。如有必要可用玻璃捧磨擦三口烧瓶内壁或投入晶种，加速结晶形成。结晶用布氏漏斗抽滤收集粗产物，用50ml冷水分两次洗涤结晶。结晶可用95%乙醇重结晶[4]，如产物呈黄色，可用少许活性炭脱色，得产品约4-5g，烘干，熔点134-136℃纯安息香的熔点为137℃。本实验约需4h。2.二苯乙二酮（联苯甲酰）的制备在100mL三口烧瓶中，投入安息香4.3g（自制），12.5mL冰醋酸、2g粉状硝酸铵和2.5Ml2%醋酸铜[5]溶液，装上电动搅拌，温度计，再装上回流冷凝管，缓慢加热并搅拌，当反应物溶解后，开始放出氮气，继续回流1.5小时使反应完全。将反应混合物冷至50-60℃，在搅拌下倾入20mL冰水中，析出二苯乙二酮结晶。抽滤，用冷水充分洗涤，尽量压干，粗产物干燥后为3-3.5g.产物已足够纯净，可用于下步合成。若要得到纯品，可用75%的乙醇水溶液重结晶，烘干，熔点为94-95℃。纯二苯乙二酮为共黄色结晶，熔点为95℃。本实验约需4h。3.苯妥英钠的制备将5mL水、2.1g二苯乙二酮、0.6g脲依次加入到100mL三口烧瓶中，安装冷凝管、电动搅拌并加热至98℃，然后加入30%氢氧化钠溶液6ml，回流1h后加10mL水用活性炭脱色15分钟，冷至室温，过滤，滤液用5%盐酸酸化至PH=5-6（约20-25mL），温度控制在45-55℃，过滤，滤饼用水洗涤得到5，5-二苯基乙内酰脲（苯妥英）1.2g,熔点292-295℃。纯5,5-二苯基乙内酰脲熔点为296-297℃。在100mL烧杯中，将苯妥英和15mL蒸馏水混合，磁力搅拌，水浴加热至40℃，然后加入30%氢氧化钠溶液，使PH值控制在11-11.5之间，加热至85-95℃使之溶解，加活性炭少量，脱色15min，抽滤，滤液冷却至37-38℃，放入晶种，再冷至25℃过滤，晶体用小量冰水洗涤，于80℃下干燥，得5，5-二苯基乙内酰脲钠（苯妥英钠）0.9-1.0g。4.结构确证1）红外吸收光谱法。2）核磁共振光谱法。五、注意事项1.苯甲醛中不能含有苯甲酸，用前最好用5%NaHCO3溶液洗涤，然后减压蒸馏，并避光保存。2.VB1在酸性条件下是稳定的，但易吸水，在水溶液中易被空气氧化失效。光及铜、铁锰等金属离子均可加速氧化，在氢氧化钠溶液中噻唑易开环。因此，反应前VB1溶液及氢氧化钠溶液必须用冰水冷透。否则，VB1在碱性条件下会分解，这是本实验成败的关键。NaOHNNNH2NSNNNH2NHOSNaOHOH3.反应过程中，溶液在开始时不必沸腾；反应后期可适当升高温度至缓慢沸腾（80-90℃）。4.安息香在热的95%乙醇的溶解度为12-14g/100mL。5.2%醋酸铜可用下述方法法制备：溶解2.5g一水合硫酸酮于100mL10%醋酸水溶液中，充分搅拌后滤去碱性铜盐的沉淀。6.制备钠盐时，水量稍多，可使收率受到明显影响，要严格按比例加水。7.苯妥英钠可溶于水及乙醇，洗涤时要少用溶剂，洗涤后要尽量抽干。六、结果与讨论1.安息香缩合反应的原理？2.在苯妥英的制备中，加入醋酸钠的作用是什么？3.苯妥英钠精制的原理是什么？七、思考题1.根据二苯乙醇酸重排机理，推测二酮和脲反应的可能机理。2.制备二苯乙二酮时，为什么要控制反应温度使其逐渐升高？3.制备苯妥英为什么在碱性条件下进行？4.合成苯妥英钠时，在关环反应一步生成的副产物的机理和结构是什么？5.去图书馆查看药典中有关苯妥英钠的部分。