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抗肿瘤抗生素的最新研究进展姓名：学号：201207040022班级：生物技术1班系别：生命科学与农学学院成绩：摘要:抗肿瘤抗生素是由微生物代谢产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。根据结构不同可以分为烯二炔类、糖肽类、蒽环类、大环内脂类、苯并二吡咯类等。本文对抗肿瘤抗生素的最新研究进行了综述，并初步展望了其未来研究方向。关键词:抗肿瘤抗生素;生物活性;作用机制前言：抗生素能抑制肿瘤细胞的蛋白或核糖核酸合成，或直接作用于染色体。近20年来，已发现有数千种微生物的代谢产物对肿瘤细胞有细胞毒作用，或对实验动物肿瘤有抑制作用，其中10余种有明显疗效，已成为临床常用的抗肿瘤化疗药物。抗肿瘤抗生素为细胞周期非特异性药物，对增殖和非增殖细胞均有杀伤作用。多有较大的毒性，临床使用时需常规检查血象，心、肝、肺和肾功能，密切观察毒副作用和病情变化。［1］根据其结构的不同，将之分为烯二炔类、糖肽类、蒽环类、大环内脂类、苯并二吡咯类、喹喔啉类等，其中很多已应用于临床，如丝裂霉素、阿霉素、博莱霉素、柔红霉素等。1烯二炔类近两年来,由于烯二炔类的抗生素化合物分子构成新颖并有极强的抗肿瘤活性,已成为化学、药理学、分子生物学的研究热点。1．1力达霉素为新型烯二炔类抗肿瘤抗生素力达霉素(lidamycin,LDM)是从我国湖北省潜江县土壤分离出的一株放线菌StreptomycesglobisporusC1027代谢产物中筛选出的1个新的大分子蛋白类抗肿瘤抗生素。力达霉素的化学结构中含有烯二炔结构的发色团,是烯二炔类抗生素中重要的成员之一。目前针对力达霉素的多方面的研究工作已取得的长足进展。力达霉素为新型烯二炔类抗肿瘤抗生素,它由1个辅基蛋白和1个发色团构成。蛋白部分由110个氨基酸组成,含有2个分子内二硫键,计算相对分子质量为10500u,蛋白质部分没有抗肿瘤活性,但对发色团有稳定和保护作用,并携带发色团到达肿瘤部位。发色团在抗肿瘤活性中发挥主要作用。随着研究的不断开展,人们对力达霉素以及烯二炔类抗生素的化学结构和生物活性有了越来越深入的了解,力达霉素对肿瘤细胞强大的杀伤力使之有望成为抗癌的一种重要的化学治疗手段。目前,力达霉素的药理学研究已经进入I期临床。同时,力达霉素为医药工作者提供了进行基础和临床研究的宽广领域。只有彻底搞清力达霉素杀伤肿瘤细胞的作用机制并尽可能减小其毒副作用才能使力达霉素广泛应用于临床成为可能。力达霉素的生物合成也是一个相当复杂的过程,不但步骤繁多,还需要对代谢网络的协调控制,对生物合成途径的阐明将有利于提高力达霉素产生菌的产量,并使力达霉素的结构改造变得简便易行。对于力达霉素生物合成途径的研究为我们在基因和生化水平探索天然产物的生物合成机制提供了一个极好的模型,对研究其它烯二炔类抗生素的生物合成提供了极有价值的参考。相信随着研究的不断深入,力达霉素和烯二炔类抗生素在肿瘤的化学治疗方面将会显示巨大的作用。1．2烯二炔类抗肿瘤抗生素在导向药物研制中的作用目前，以单克隆抗体为载体的抗肿瘤导向药物研究已取得了重要进展，并且越来越受到医药研究者的高度重视。烯二炔类抗肿瘤抗生素对肿瘤细胞具有极强的杀伤作用，可用作高效“弹头”药物，其中。C1027因其强烈的细胞毒性，已成为抗肿瘤导向药物的首选“弹头”之一。2000年，美国FDA批准的Mylotarg是由CD33分子的单抗与Calicheamicin连接的偶联物，已获准用于治疗急性复发性髓性白血病口，该偶联物对移植于裸鼠的人乳腺癌、骨髓瘤和卵巢癌均有显著疗效，尤其是对卵巢癌，其可使肿瘤完全消退。甄永苏等通过新的交联方法(SPDP)制备的C1027与抗胃癌小鼠单抗3H或抗肿瘤大鼠单抗3AFab片段(分子量之比均为1：1)的强化偶联物，可使C1027的抗肿瘤活性大大提高。2糖肽类糖肽类抗肿瘤抗生素主要指博莱霉素(bleomycin，BLM)族抗生素［7］，包括博莱霉素(主要成分BLMA2和BLMB2)、博安霉素(BAM)、平阳霉素、博宁霉素、培洛霉素等。BLM临床应用已40多年，抗癌活性强，对淋巴癌、鳞状细胞癌、肺癌和睾丸癌等具有良好的疗效，无明显骨髓抑制，不引起白细胞减少，不抑制机体的免疫功能，但能引起肺纤维化。BLM族抗生素的抗肿瘤作用机制为:在体内与Fe2+形成bleomycin-Fe2+复合物，可以引发DNA降解、断链，阻止DNA复制，影响肿瘤细胞DNA合成。多年来，对BLM的研究重点主要集中在对靶细胞增殖周期和对细胞染色体、DNA的作用等方面，近年有关BLM诱导细胞凋亡、耐药机制和肺毒性的分子机理研究都有了深入，特别是对许多相关基因如p53、bcl家族等及其表达产物的研究，目前的临床一线BLM族抗生素，无论是引起肿瘤细胞凋亡或衰老，其机制均与损伤DNA、产生ROS密切相关。随着研究的不断深入，不但发现BAM、博宁霉素的肺毒性明显低于BLM，而且发现BLM的细胞毒作用与诱导细胞凋亡、肿瘤基因和抑癌基因的存在及其与活性、耐药机制等关系的研究也取得了一定进展，并逐步成为研究的重点。3蒽环类蒽环类抗肿瘤抗生素的化学结构中均具有葸环，且环上还有1个以六元环为基础的侧链与1个氨基糖。继1957年分离到第1个葸环类抗肿瘤药物柔红霉素(Daunorubicin，DUR)不久，出现了第2代产品阿霉素(Adriamycin，ADM)。阿霉素自20世纪70年代进入临床试验以来，因具有抗瘤谱广、临床疗效高、对乏氧细胞有效的显著特点，已成为蒽环类抗肿瘤药物的代表，临床上主要用于乳腺癌、恶性淋巴瘤、胃癌、肺癌等实体瘤的治疗。试验证明，此类药物可与DNA发生交叉联结，部分断开DNA的双螺旋结构，与DNA键合后可抑制DNA聚合酶和核酸的合成。另外，蒽环类药物可稳定DNA酶和高二聚体拓扑异构酶Ⅱ的亚型结构，对DNA的双链结构有破坏作用。3．1近几年新开发的蒽环类抗肿瘤抗生素3．1．14-脱甲氧基一3一脱氨基一3一吖丙啶基一甲磺酰基一柔红霉素(NPU一159548)NPU一159548是去甲氧柔红霉素的一种衍生物，在体内外均具有良好的抗肿瘤活性；在能使骨髓抑制的毒性剂量下，其对心脏的毒性低于柔红霉素，且对肾脏没有影响；并能克服传统的常用抗肿瘤药物治疗后所表现出的耐药性问题，在治疗一些用传统治疗方法难以凑效的肿瘤时，可作为首选药物。3．1．23-去氨基一3L吗啉代一3L去氧代一10羟基一盐酸洋红霉素(MX2)MX2是亲脂性的吗啉代蒽环类化合物，其毒性较低，并能通过血脑屏障，可作为一种潜在的抗脑肿瘤的化疗药物。其抗肿瘤活性与多柔比星相似。体内外试验证明，其可抑制恶性胶质瘤细胞的生长。3．1．31，4一蒽醌1，4-蒽醌可阻止核苷转运，抑制DNA合成，诱导DNA分裂，减弱L1210白血病细胞的生长和繁殖能力。1，4-蒽醌(毫摩尔范围内)在体外抗白血病肿瘤细胞活性和减弱肿瘤细胞对多种药物耐药的敏感性方面有相当大的优势。3．1．4DA一125DA一125与DNA有很高的亲和力，可抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性，能通过生成强氧化物而诱导细胞凋亡。3．2蒽环类抗肿瘤抗生素的心脏毒性蒽环类抗肿瘤抗生素的心脏毒副反应存在明显的剂量依赖性，这严重地限制着其在临床上的应用。宋希日等研究表明，在用氨苷菌素(Aminosidine，AMD)、柔红霉素(Daunomycin，DNR)、嘌呤霉素(Achromycin，ACM)等抗肿瘤抗生素治疗淋巴瘤、乳腺瘤、肺癌等多种实体瘤的同时，配伍右旋苯异丙胺(Dextroamphetamine，DEX)或右丙亚胺一187(I—CRF一187)，可明显减轻心脏的毒性反应，而对其抗癌活性没有影响。刘平等指出，DEX和Probucol可能是目前减轻AMD心脏毒性最有前途的药物。Lopez报道，预计AMD累积量≥300mg／m、EPI(Epichlorohydrin，环氧氯丙烷)累积量≥480mg／m。时，可以从化疗开始就使用DEX，对晚发、迟发心脏毒性都有改善。Venturini等报道，在临床应用AMD前30min内，按DEX与AMD剂量为10：1或20：1的比例静脉注射DEX，能较好地保护心脏且不影响治疗。研究表明，Probucol能完全控制AMD引起的心肌病的发展。3．3蒽环类抗肿瘤抗生素新剂型的研究3．3．1肽一药物结合物蒽环类药物与肽链耦合而获得的肽一药物结合物可与肿瘤细胞膜上的特异性受体结合，从而增强其对肿瘤的选择性治疗作用。例如，将短肽N—丙氨酰基一L一亮氨酰基一L一丙氨酰基一L一亮氨酰基与多柔比星结合为一种前体药物，在体外，将MCF一7／6肿瘤细胞及MRC一5正常成纤维细胞分别置于前体药物和普通多柔比星中，结果发现：MCF一7／6肿瘤细胞在前体药物中积聚的多柔比星浓度较MRC一5正常成纤维细胞高14倍，而在普通多柔比星中，前者仅略高于后者。3．3．2用脂质体包封药物研究证实，将脂质体技术应用于肿瘤的化疗，可显著增加药物的抑瘤效果，通过脂质体给药后可改变药物在体内的动力学特征，如增加血药浓度一时间曲线的曲线下面积、增加淋巴系统的导向性、降低正常组织的血药浓度等。脂质体可分为隐性脂质体与普通脂质体2种，吕万良等在比较了多柔比星隐性脂质体与普通脂质体的抗肿瘤活性后指出，多柔比星隐性脂质体给药组的肿瘤抑制率较普通脂质体高，且在体内的循环时间延长。3．3．3药物与聚乳酸一聚羟乙酸(PLGA)末端的基团键合Yoo等研究指出，将PLGA末端的羧基与多柔比星的羟基键合而制成的微小粒子，其在体内释放多柔比星的时间可超过1个月，与单一多柔比星相比，其抗肿瘤活性更强。由此可见，对要求直接作用于肿瘤细胞，并在肿瘤细胞中释放的药物，这种键合成微小粒子的方法是很有效的。蒽环类抗生素在结构上均具有蒽并一个六元环为基础的侧链与一个氨基糖。其品种繁多，如柔红霉素、阿霉素、去甲氧柔红霉素、表柔比星和米托蒽醌等。蒽环类抗肿瘤抗生素结构相似，作用机制相仿，在体内、体外都具有抗肿瘤作用，因具有抗瘤谱广、临床疗效高、对乏氧细胞有效的显著特点，在临床上发挥了不可替代的作用，尤其对造血系统肿瘤和实体瘤具有高效的治疗作用［10］。该类抗生素是嵌入型拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)抑制剂，蒽环类药物通过插入到DNA相邻的碱基对之间，以嵌入的形式与DNA双螺旋形成可逆的结合，使DNA与TopoⅡ形成的复合物僵化，最终导致DNA的断裂使肿瘤细胞死亡［11-12］。作用机制包括下列几个方面［13］:①与DNA发生交叉联结，部分断开DNA的双螺旋结构，抑制DNA复制合成;②生成自由基，触发脂质过氧化作用;③与金属离子结合;④与细胞膜结合，引起细胞膜损伤;⑤抑制DNATopoⅡ的活性，引起DNA断裂。蒽环类抗肿瘤抗生素在临床化疗方案中呈现出明显的剂量-效应线性关系，但随着剂量的增加，其骨髓抑制、心脏毒性、肾脏毒性、脱发等副作用也愈加突出，尤其是心脏毒性的积累，限制了它的长期使用。蒽环类抗癌药物产生心脏毒性原因除了生成自由基以外，刺激肌浆网状组织中Ca2+的释放、神经鞘脂类物质代谢的改变和基因表达受到调控亦能够造成心脏损伤［14］。为改善不足，结构改造(如肽-蒽环类药物结合物)、靶向性给药(如脂质体包封药物、聚乳酸-聚羟乙酸载体药物)以及低毒类似物的筛选成为研究的热点。另外，低毒、高活性天然产物的寻找也是一个重要的研究方向。研究发现［15］，中国南海红树内生真菌的次级代谢物R5对MCF-7细胞株有较好的体外抗瘤活性，且呈现时间、剂量依赖性。海洋源性蒽环类化合物D19具有很强的抗乳腺癌活性。4大环内酯类西罗莫司是具有一个环内共轭三烯的35元环大环内酯类化合物［17］，可以通过与FK506蛋白(FKBP-12)结合形成复合物，从而与其靶分子(mTOR)［18］结合，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程。西罗莫司除抑制T细胞及B细胞活化外，还可抑制其他非免疫细胞。运用植物球凝集素和IL-2诱导的鼠源(人源)胸腺T淋巴细胞增殖试验证明，西罗莫司的抑制活性是环孢菌素A(CSA)的10～1000倍。西罗莫司可明显抑制肿瘤生长，并具有浓度依赖性，其中对人乳腺癌、神经胶质瘤、白血病、