排斥反应本质上是一种免疫反应

排斥反应本质上是一种免疫反应，它是由组织表面的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的同种抗原称为组织兼容性抗原（histocompatibilityantigen）或移植抗原（transplantationantigen）。机体内与排斥反应有关的抗原系统多达20种以上，其中能引起强而迅速排斥反应者称为主要组织兼容性抗原，其编码基因是一组紧密连锁的基因群，称为主要组织兼容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）。控制机体免疫应答能力与调节功能的基因（immuneuesponsegene,Irgene）也存在于MHC内。因此，MHC不仅与移植排斥反应有关，也广泛参与免疫应答的诱导与调节。人类的MHC称为HLA（humanleucocyteantigen,人白细胞抗原系统）。[返回]1人类人白细胞抗原系统基因复合体对人主要组织兼容性抗原系统及其基因复合体的认识比小鼠约晚10年，法国学者Dausset在1958年首先发现，肾移植后出现排斥反应的患者以及多次输血的患者血清中含有能与供者白细胞发生反应的抗体。后者所针对的抗原即人类主要组织相溶性抗原。由于该抗原首先在白细胞表面被发现且含量最高，而且白细胞抗原(humanleucocyteantigen,HAL)；人类MHC，即编码人白细胞抗原系统的基因群自然数为HAL复合体。1.1人白细胞抗原系统复合体定位及结构人白细胞抗原系统复合体位于人第6号染色体的短臂上。该区DNA片段长度约3.5～4.0×千个碱基对，占人体整个基因组的1/3000。图5-2显示人白细胞抗原系统复合体结构。人白细胞抗原系统复合体共有数十个座，传统上按其产物的结构、表达方式、组织分布与功能可将这些基因座分为三类。图5-2人类人白细胞抗原系统复合体结构示意图1．人白细胞抗原系统-Ⅰ类基因在Ⅰ基因区内存在多达31个有关的Ⅰ类基因座,其中人白细胞抗原系统-A、人白细胞抗原系统-B和人白细胞抗原系统-C为经典的人白细胞抗原系统-Ⅰ类基因,其它基因的产物分布有限,且其功能不明,另外还有许多伪基因.2.人白细胞抗原系统-Ⅱ类基因人白细胞抗原系统-Ⅱ类基因区包括近30个基因座,其中经典的Ⅱ类基因一般指DR、DP和DQ，它们编码的产物均为双肽链（α、β）分子。近年来，陆续发现了一些位于Ⅱ类基因区的新基因座，其中某些基因的产物与内源性抗原的处理与呈递有关。3．人白细胞抗原系统-Ⅲ类基因人白细胞抗原系统-Ⅲ类基因区域至少已发现36个基因座，其中C2、C4、Bf座编码相应的补体成分，另外还有21羧化酶基因（CYP21A、B）肿瘤坏死因子基因（TNFA、B）以及热休克蛋白70（heatshockprotein70,HSP70）基因。补体C4由二个不同的基因（C4A与C4B）编码。人白细胞抗原系统-Ⅲ类基因区结构见图5-3。图5-3人白细胞抗原系统-Ⅲ基因区结构示意图1.2人白细胞抗原系统等位基因及编码产物的命名按WHO-人白细胞抗原系统命名委员会发布的资料，仅经典的人白细胞抗原系统-Ⅰ、Ⅱ类座（A、B、C、DR、DQ、DP）等位基因即达279个。表5-1列出了至1991年11月已识别的人白细胞抗原系统特异性。根据该委员会制定的命名原则，凡确定新的人白细胞抗原系统抗原特异性都要明确其DNA序列。此外，下列几种情况在人白细胞抗原系统特异性编号后加W（workshop）标记。表5-1已识别的人白细胞抗原系统特异性（1991）ABCDDRDQDFA1B5B51（5）Cw1Dw1DR1DQ1DPw1A2B7B5102Cw2Dw2DR103DQ2DPw2A210（2）B703B5103（7）Cw3Dw3DR2DQ3DPw3A3B8B52（5）Cw4Dw4DR3DQ4DPw4A9B12B53Cw5Dw5DR4DQ5(1)DPw6A10B13B54（22）Cw6Dw6DR5DQ6(1)A11B14B55（22）Cw7Dw7DR6DQ7A19B15B54（22）Cw8Dw8DR7DQ18(3)A23（9）B16B57（17）Cw9(w3)Dw10DR8DQ19(3)A24（9）B17B54（17）Cw1(w3)Dw11(w7)DR9A2403（9）B18B59Dw12DR10A25（10）B21B60（40）Dw13DR11(5)A26（10）B22B61（40）Dw14DR12(5)A28B27B62（15）Dw15DR13(5)A29（19）B35B63（15）Dw16DR13(6)A30（19）B37B64k（14）Dw17(w7)DR14(6)A31（19）B38（16B65（14）Dw18(w6)DR1403A32（19）B39（16）B67Dw19(w6)DR1404A33（19）B40B70Dw20DR15(2)A34（10）B4005(21)B71(70)Dw21DR16(2)A36B41B72(70)Dw22DR17(3)A43B42B73Dw23DR18(3)A66（10）B44(12)B75(15)DR51A68（28）B45(12)B76(15)Dw24A69（28）B46B77(15)Dw25DR52A74（19）B47B7801B-26DR53B48B49（21）Bw4B50（21）Bw6①Bw4和Bw6作为表位以其它B座等位基因个区别；②C座的特异性加w,以与补体相区分；③由经典细胞学分型方法鉴定D和DP特异性加W。1.3人白细胞抗原系统复合机遗传特征人白细胞抗原系统复合体具备某些有别于其它真核基因系统的特征。1．单体型遗传方式人白细胞抗原系统复合体是一组紧密连锁的基因群。这些连锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换，构成一个单体型（haplotype）。在遗传过程中，人白细胞抗原系统单体型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。有必要区分人白细胞抗原系统表型、基因型与单体型这三个概念。某一个体人白细胞抗原系统抗原特异性型别称为表型（phenotype）；人白细胞抗原系统基因在体细胞两条染色体上的组合称为基因型（genotype）；人白细胞抗原系统基因在同一条染色体上的组合称为单体型（haplotype）（表5-2）。受检者甲A1A2B8B12乙A1A1B8B12丙A1A1B8B8表型人白细胞抗原系统-A1、2：B8、12人白细胞抗原系统-A1：B8、12人白细胞抗原系统-A1、B8基因型人白细胞抗原系统-A1、A2人白细胞抗原系统-B8、B12人白细胞抗原系统-A1、A1人白细胞抗原系统-B8、B12人白细胞抗原系统-A1、A1人白细胞抗原系统-B8、B8单体型人白细胞抗原系统-A1、B8/A2、B12人白细胞抗原系统-A1、B8/A1、B12人白细胞抗原系统-A1、B8/A1、B8二倍体（diploid）生物的每一细胞均有两个同源染色体组，分别来自父母双方。故子女的人白细胞抗原系统单体型也是一个来自父方，一个来自母方。在同胞之间比较人白细胞抗原系统单体型型别只会出现下列三种可能性：二个单体型完全相同或完全不同的机率各占25%；有一个单体型相同的机率占50%。至于亲代与子代之间则必然有一个单体型相同，也只能有一个单体型相同（图5-40。这一遗传特点在器官移植供者的选择以及法医的亲子鉴定中得到了应用。图5－4人白细胞抗原系统单体型遗传示意图注：a、b、c、d代表单体型A1、B8、A2、B35等代表人白细胞抗原系统基因座等位基因2．多态性现象多态性（polymorphism）是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座有两种以上基因型，即可能编码二种以上的产物。人白细胞抗原系统复合体是迄今已知人体最复杂的基因复合体，有高度的多态性。人白细胞抗原系统的多态性现象乃由于下列原因所致：①复等位基因（multiplealleles）：位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）；由于群体中的突变，同一座的基因系列称为复等位基因。前已述及，人白细胞抗原系统复合体的每一座均存在为数众多的复等位基因，这是人白细胞抗原系统高度多态性的最主要原因。由于各个座位基因是随机组合的，故人群中的基因型可达108之多。②共显性(codominance)；一对等位基因同为显性称为共显性。人白细胞抗原系统复合体中每一个等位基因均为共显性，从而大大增加了人群中人白细胞抗原系统表型的多样性，达到107数量级。因此，除了同卵双生外，无关个体间人白细胞抗原系统型别全相同的可能性极小。人白细胞抗原系统的高度多态性显示了遗传背景的多样性，这可能是高等动物抵御不利环境因素的一种适应性表现，从而维持种属的生存与延续具有重要的生物意义，但也对组织移植过程中寻找配型合的供体带来很大的困难。3．连锁不平衡人白细胞抗原系统复合体各等位基因均有其各自的基因频率。基因频率是指某一特定等位基因与该基因座中全部等位基因总和的比例。随机婚配的群体中，在无新的突变和自然选择的情况下，基因频率可以代代维持不变，由于人白细胞抗原系统复合体和各基因座是紧密连锁的，若各座的等位基因随机组合构成单体型，则某一单体型型别的出现频率应等于该单体型各基因比其它基因能更多或更少地连锁在起，从而出现连锁不平衡（linkagedisepuilibrium）。例如，在北欧白人中人白细胞抗原系统-A1和人白细胞抗原系统-B8频率分别为0.17和0.11。若随机组合，则单体型A1-B8的预期频率为0.17×0.11=0.019。但实际所测行的A1-B8单体型频率是0.088故A1-B8处于连锁不平衡，实测频率与预期频率间的差值（△0.088-0.19=0.069）为连锁不平衡参数。在人白细胞抗原系统复合体中已发现有50对以上等位基因显示连锁不平衡。产生连锁不平衡的机制尚不清楚。[返回]2人白细胞抗原系统抗原的分子结构1987年Bjorkman等首先借助X线晶体衍射技术弄清了人白细胞抗原系统-A2分子的立体结构。其后，其它人白细胞抗原系统-Ⅰ、Ⅱ类分子结构的研究也取得了进展，从而对这些分子的生物学功能提供了较确切的解释。（一）人白细胞抗原系统-Ⅰ类分子所有的人白细胞抗原系统-Ⅰ类分子均含有二条分离的多肽链，一条是由MHC基因编码的α链或称重链（44kD）。根据对人白细胞抗原系统-A2和Aw68分子的晶体结构分析，Ⅰ类分子可分为四个区：（图5-5）：①氨基端胞外多肽结合区：该区由二个相似的各包括90个氨基酸残基的片段组成，分别称为α1和α2。该功能区含有与抗原结合的部位。后者呈深槽状，其大小与形状适合于已处理的抗原片段，约容纳8～10个氨基酸残基。Ⅰ类分子的多态性残基也位于该区域。②胞外lg样区：该区又称为重链的α3片段，包括90个氨基酸残基，与免疫球蛋白的恒定区具有同源性。Ⅰ类分子与TC细胞表面CD8分子的结合部位即在α3片段。Ⅰ类分子的β链又称β2微球蛋白，也结合于该区。β链由第15号染色体的基因编码，它不插入细胞膜而游离于细胞外。β2微球蛋白与α1、α2、α3片段的相互作用对维持Ⅰ类分子于然构型的稳定性及其分子表达有重要意义。③跨膜区：该区氨基酸残基形成螺旋状穿过浆膜的脂质双层，将类分子锚定在膜上。④胞浆区：该区位于胞浆中，可能与细胞内外信息传递有关。图5-5人白细胞抗原系统-Ⅰ类分子结构示意图（二）人白细胞抗原系统-Ⅱ类分子所有的Ⅱ类分子均由二条以非共价键连接的多肽链（α、β）组成。二条链的基本结构相似，但分别由不同的MHC基因编码，且均具有多态性。虽然Ⅱ类分子的晶体衍射结构尚未得到，但光谱分析已证明与Ⅰ类分子具有某种相似性。Ⅱ类分子二条多肽链也可分为四个区，见（图10-6）：①肽结合区：α链与β链的胞外部位均可再分为二个各含90个氨基酸残基的片段，分别称为α1、α2和β1、β2。肽结合区包括α1和β1片段，该二片段构成肽结合的裂隙（cleft），约可容纳14个氨基酸残基。Ⅱ类分子的多态性残基主要集中在α1和β1片段，这种多态性决定了多肽结合部位的生化结构，也决定了与肽类结合以及T细胞识别的特异性和亲和力。②lg样区：此区由α2和β