提高急性有机磷农药中毒急诊救治能力之

提高急性有机磷农药中毒急诊救治能力之---规范化治疗一、首先我们复习生理，以便我们理解有机磷农药中毒机制神经系统由大量的神经元构成。这些神经元之间在结构上并没有原生质相连，仅互相接触，其接触的部位称为突触；一个突触由突触前膜、突触间隙和突触后膜三部分构成。突触传递是神经系统中信息交流的重要方式。神经递质和受体是化学性突触传递最重要的物质基础。我们熟悉的乙酰胆碱、多巴胺、肾上腺素等都是重要的化学性突触递质。以乙酰胆碱为递质的神经元称为胆碱能神经元（广泛分布在神经中枢），以乙酰胆碱为递质的神经纤维称为胆碱能纤维，支配骨骼肌的运动神经纤维、所有的自主神经节前纤维、大多数副交感节后纤维、支配温热性汗腺的交感节后纤维。能与乙酰胆碱特异性结合的受体称为胆碱能受体，两类：毒蕈碱受体即M受体、烟碱受体即N受体。M受体激动后产生一系列自主神经效应，包括心脏活动抑制，支气管和胃肠平滑肌、膀胱逼尿肌、虹膜环形肌收缩，消化腺、汗腺分泌增加和骨骼肌血管舒张等毒蕈碱样作用。M样作用可被M受体拮抗剂阿托品阻断。乙酰胆碱的消除依靠突触间隙中的胆碱酯酶，后者能迅速水解乙酰胆碱为胆碱和乙酸。二、概述：急性有机磷农药中毒（AOPP）是我国最常见的急性农药中毒。是一种非常凶险的急危重症：胆碱能危象。其发病率和病死率都位居各种中毒之首。1、中毒机制：有机磷农药进入人体----胆碱脂酶结合-----磷酰化胆碱脂酶----乙酰胆碱积聚----胆碱能神经紊乱----出现一系列临床表现2、诊断要点（1）发病前12小时内的有机磷农药接触史（2）典型的中毒症状与体征流涎、大汗、瞳孔缩小和肌颤(肉跳)（3）胆碱酯酶活力降低3、诊断步骤：是否中毒；中毒程度（1）临床表现：急性中毒表现；迟发性多发性神经病；中间型综合征；局部损害M样症状：副交感神经兴奋所致：平滑肌痉挛，腺体分泌增加N样症状：先兴奋后抑制：全身横纹肌纤维颤动，肌肉强直性痉挛，直至肌力减退和瘫痪中枢神经系统表现：头晕、头痛，严重者有抽搐和昏迷迟发性多发性神经病（（周围神经及脊髓长束的轴索变形、脱髓鞘改变）中毒症状消失后2～3周，感觉、运动型多发性神经病变表现中间型综合征约在急性中毒后24～96小时突然发生死亡全血胆碱酯酶活力测定特异性实验指标，中毒程度，疗效判断均重要（2）诊断与鉴别诊断：毒物接触史；典型的症状体征；全血胆碱酯酶活力测定三大点。除外中暑、急性胃肠炎、脑炎、小脑脑干出血；必须与拟除虫菊酯类中毒及杀虫脒中毒鉴别；了解有无其它杀虫剂混合中毒（3）中毒程度的判定：目的--决定解毒剂的首次剂量轻度中毒：仅有M样症状中度中毒：M+N重度中毒:肺水肿、抽搐、昏迷，呼吸肌麻痹和脑水肿等（4）注意现场调查的重要性：见到原包装，明确毒物种类及毒性剧毒类甲拌磷(3911)、内吸磷(1059)、对硫磷(1605)--已经禁止生产高毒类甲基对硫磷、甲胺磷、氧乐果、敌敌畏中度毒类乐果、敌百虫、乙酰甲胺磷(高灭磷)低毒类马拉硫磷潜伏期：呼吸道、口服数分钟到2小时；皮肤可达12小时；了解来院患者处于那一阶段：尚未吸收、部分吸收、致死量，有打持久战思想准备。有机磷农药容易和水发生反应分解，变成无毒化合物--大量清水洗胃=解毒。（5）如何评估患者的中毒情况A、评估患者中毒的时间，药物的性质和量。B、与患者或家属的交流沟通，获得相关资料。C、认真观察患者的症状和体征.，D、胃内容物检验结果三、急性中毒治疗1、急性中毒通用的4点原则（1）停止毒物接触，清除体内尚未吸收的毒物；催吐、洗胃、导泻、灌肠，“反复洗胃、持续引流”原则（皮肤、气道）（2）促进已吸收毒物的排出：利尿、供氧、血液净化（3）特殊解毒药的应用（4）对症治疗四个字：清：清除毒物；解：解毒剂/拮抗剂；排：导泻利尿；维：维护支持重要生命器官功能2、紧急处理：（1）为什么重度中毒可迅速导致死亡？外周性呼吸衰竭：支气管痉挛；分泌物堵塞中枢性呼吸衰竭：中毒--抑制呼吸中枢抗胆碱能药：用药不及时ASOPP时，急性呼吸衰竭可迅速致死，是早期最重要的直接致死因素之一；是威胁生命的首要因素。（2）人工气道和呼吸支持：开放和保护气道；改善缺氧和通气不足（PEEP迅速有效地控制肺水肿）；稳定生命体征，争取时间和奠定基础。（3）早期预见性气管插管：呼吸表浅、呼吸节律不规律、叹息样呼吸、双吸气、呼吸困难、胸闷、憋气、反常呼吸、昏迷、睁眼/吞咽困难、眼球运动障碍等早期呼吸功能不全时，先插上气管插管，不给气囊注气，不用呼吸机，观察病情变化。避免呼吸、心跳停止后慌乱插管，耽误时间，脑缺氧时间过长而脑死亡。重度中毒呼吸抑制：气管插管呼吸机辅助通气，清除气道分泌物，保持气道通畅，给氧脑水肿昏迷：甘露醇和糖皮质激素（4）初始抢救把好呼吸关，血氧饱和度是重要参数重症病人初始表现为口吐白沫，严重肺水肿，阻塞气道，严重影响气体交换，血氧饱和度很低，如不及时纠正，立即出现严重心律失常或心跳停止。初始抢救应当是，①保持气道通畅，及时气管插管，严格地说，凡昏迷病人均应气管插管。②及早使用复能剂和抗胆碱能药物。③洗胃。呼吸频率也是一个重要参数，如病人昏迷、口吐白沫、呼吸在35次/分以上，说明有立即呼吸和心跳停止可能，应酌情抢救。3、正确使用阿托品，把握“早期、适量、迅速达到阿托品化”原则（1）阿托品：M受体拮抗剂具有阻断乙酰胆碱对副交感神经和中枢神经系统毒蕈碱受体的作用对缓解毒蕈碱样症状和对抗呼吸中枢抑制有效对烟碱样症状和恢复胆碱酯酶活力没有作用。（2）阿托品使用三个阶段：快速阿托品化阶段：最好1h内，最迟不超过12h；维持阿托品化阶段：24-48h；恢复（减量）阶段：5-7天；早期翻倍给药，尽快达到阿托品化：达到阿托品化时间越长，死亡率越高。轻、中、重，首次2、5、10mg，iv，5min后无反应，则剂量加倍，之后每隔15min以翻倍剂量给药，直至出现治疗反应并维持阿托品化24-48h后减量。ASOPP诊断明确时，超早期阿托品冲击量：首次40-60mg，iv，5min后无反应再给一次，尽早达化。快速消除中毒症状，防止突然死亡。适量用药的指标：Ｍ样症状消失：支气管痉挛解除，过多支气管分泌物控制神志渐清，轻度烦躁；瞳孔扩大，不再缩小颜面潮红，皮肤干燥；心跳加快，体温升高肺部啰音，逐渐消失（3）阿托品化问题：维持阶段临床工作的难点问题这是一个抢救中难题，阿托品过量与不足之间很难夺定。通过两个方面解决此问题。阿托品化指征为口干、皮肤无汗，如使用阿托品心率在90-110次/分之间，如使用长托宁，则80次/分左右即可，但主要以口干与无汗为主要依据，无汗以胸前无汗即可，不依据腋下无汗。另外监测体温可作阿托品用量参考，每2小时测体温1次，如到37.5-38℃，说明阿托品副作用出现，应慎重使用。夜间迷走神经张力高，适当追加。早期彻底洗胃导泻，复能剂的使用，重症患者血液灌流、微量泵持续泵入都能减少阿托品波动。（4）避免阿托品过量与中毒过量用药可使神志改变,轻则躁动、谵妄,重者昏迷。不能以瞳孔大小、颜面潮红和神志变化作为“阿托品化”的必需指标,否则常导致阿托品严重过量,发生阿托品中毒或死亡。目前，国内在救治AOPP患者时存在一些较突出问题，很多中毒者往往是死于救治不当，而非中毒本身，如阿托品中毒。过度强调“阿托品化”指标，盲目应用阿托品。因病情判断失误而引起阿托品过量中毒致死者甚多，中毒发生率高达40%-60%，死亡率18.33%。遵循“观察中用药，用药中观察”的原则，按病情维持不同时间的轻度阿托品化，用尽可能的最小剂量以达到最佳的治疗效果。在AOPP救治过程中，M受体阻滞剂的应用除阿托品外，尚可应用可通过血脑屏障的东莨菪碱，其具有解除支气管痉挛，减少腺体分泌，镇静，兴奋呼吸中枢，增加冠脉血流，改善微循环作用，尤其在阿托品过量中毒患者中应用效果更好。呼吸衰竭防治是重中之重，早期警惕中枢性呼吸衰竭---过去，主要看你阿托品够不够？坚持重用复能剂，辅以适量阿托品，合理的通气支持，呼吸衰竭已经不是主要的致死因素。必须牢记：抢救休克，不能当多巴胺大夫；抢救有机磷中毒，不能当阿托品大夫。联合使用高剂量复能剂和相对低剂量的阿托品是AOPP救治的基本用药原则。4、抢救有机磷农药中毒的新观念：治本为主，标本兼治；有机磷进入体内和胆碱酯酶结合而成磷酰化酶（中毒酶），复能剂肟基能和中毒酶结合成肟类-磷酰化酶复合物，随后磷酰肟从中毒酶脱落下来，使胆碱酯酶游离出来而恢复水解乙酰胆碱的活力，能使“老化”之前的中毒酶重活化。解磷定和氯磷定均为“中毒酶”复能剂，是治“本”的药物，而抗胆碱能药阿托品，是治“标”的药物。AOPP救治原则是：以治“本”的复能剂为主，抗胆碱能药为辅，急救时应“标本”兼治。长期以来，往往忽视复能剂的应用。（1）用肟类复能剂为主要治疗国内推荐使用的肟类复能剂为氯解磷定使用简单(首次2g肌注，3-5min效果明显，排出慢)安全(其抑制胆碱酯酶的有效剂量比重活化剂量大2个数量级)高效(是解磷定的1.5倍),应作为复能剂的首选。（2）氯磷定如何使用？静脉注射、肌肉注射、胃管注入；不要静脉滴注！氯磷定的有效血药浓度为4mg/L；只有首次静脉注射或肌肉注射才能达到有效血药浓度；静脉滴注由于速度慢、半衰期短、排泄快,达不到有效血药浓度；肌注1～2min后开始显效,半衰期为1.0～1.5ｈ氯磷定也可与有机磷酸直接结合，阻断其对胆碱酯酶的抑制作用，缓解呼吸机麻痹，转化为无毒物质随尿排出体外。ASOPP：前24h使用12g是安全的。1g/次/h，3次；2g/次/2h，3次；1g/次/4h，24h后1g/次/5h。2g首次iv后，300-400mg/h持续泵入，至全血胆碱酯酶活力达60%。（3）复能剂复能“中毒酶”是一个分子对一个分子，所以必须应用足量复能剂。复能剂具体用药原则：及早、足量给予。目的是在“中毒酶”老化前使之复活。即使部分恢复，也可以水解大量乙酰胆碱，从而可以减少阿托品的用量，防止阿托品的过量中毒。在口服AOPP救治中要抓住服毒后最初2h的黄金时间，大剂量使用复能剂氯磷定，使“中毒酶”迅速复活，以防老化。AOPP患者早期治疗，根本原则是力争一个“早”字，氯解磷定的应用越早越好。以前认为，复能剂在中毒后48h内应用，超过72h复能剂的疗效差或无效。新近提出，复能剂应用可达5～7d。但用量过大、过快也可抑制胆碱酯酶活力和引起神经肌肉传导阻滞，大剂量时还能透过血脑屏障进入脑组织而致呼吸抑制。碘解磷定溶解度小，应溶在较大体积溶液内，静脉给药。静注速度过快易引起呼吸肌抑制，又因从肾脏排泄的快，体内难以达到有效血药浓度，解磷定不能充分发挥作用，致“中毒酶”无法有效复能，体内乙酰胆碱持续聚集引起中毒症状，阿托品撤不下来，而易造成阿托品过量中毒。5、支持用药：地西泮：改善中毒症状在烦躁不安、痉挛、抽搐时，是保证抢救治疗的重要手段，有治疗和保护作用。纳洛酮：清除氧自由基，预防MODS，有中枢神经系统、心肌保护作用。维生素B6：天然利尿剂、控制痉挛、消除氧自由基、参与多种酶的代谢。脂肪乳：抗精神类药物、巴比妥、异搏定、心得安等，解救脂溶性药物中毒。肝泰乐：对有机溶剂苯、甲苯、二甲苯解毒脑损伤防治：半量甘露醇、激素、依达拉奉60-90mg四、中间综合征也是AOPP主要死亡原因之一，ＩＭＳ多发生在重度中毒及早期胆碱酯酶复能剂用量不足（红细胞膜上胆碱酯酶活性长期受到抑制，N受体失敏，膈肌、呼吸外肌麻痹吸气无力）的患者,及时行人工机械通气成为抢救成功的关键。只能等待自身骨髓中红细胞系统增殖，随之新的胆硷酯酶再生，一般每日新生1%。在此期间无论是用大量复能剂或抗胆硷能药物，可能均无济于事，只能增加毒副作用，而用维持量，适量对抗乙酰胆硷的作用可能是唯一的措施。五、乐果乳剂、敌百虫等含苯50%，严重口服患者，苯中毒，可使心肌对肾上腺素敏感性增强，中毒3-15天，下床活动肾上腺素分泌增多，诱发尖端扭转性室速或室颤而猝死。六、生产与储存过程中产生杂质三烷基硫代硫酸酯，迟发性肺损伤，导致迟发性死亡。七、克百威、速灭威、异丙威等有“威”字农药，即氨基甲酸酯类农药：胆碱酯酶抑制，出现M样症状，