摩尔根与遗传学

摩尔根与遗传学：研究与教育2013-05-0618:26:51分类：未分类孟德尔在时属奥匈帝国Brünn地方刊物发表《植物杂交实验》的1866年，摩尔根（ThomasH.Morgan，1866-1945）诞生于美国内战后破落的南方原显贵家族。摩尔根实验室的工作不仅是遗传学的一大步，而且是美国科学的里程碑，代表新世纪美国在生物学上开始系统性地领先世界。摩尔根本人通过自己的研究丰富了遗传学、通过教育培养了美国和世界的科学家。孟德尔与摩尔根之间1900年，孟德尔遗传学被重新发现，遗传学相关的名词、概念、方法不断涌现并得到推广，如英国的WilliamBateson（1861-1926）提出纯合子、杂合子、遗传学（genetics）等词汇（Bateson，1902；1905），丹麦植物学家WilhelmJohannsen（1857-1927）提出表型、基因型和基因等词汇（Johannsen，1909）。英国于1910年开始出版《遗传学杂志》、美国于1916年开始出版《遗传学》杂志，遗传学成为一个学科。美国哥伦比亚大学EdmundBeecherWilson（1856-1939）实验室的研究生WalterSutton（1877-1916）、德国乌兹伯格大学的TheodorBoveri（1862-1915）和其他几位科学家在观察和分析了染色体的行为后，提出染色体可能携带孟德尔的遗传因子。Sutton（1902）观察蚂蚱染色体的文章结束时指出：“我提请注意这样的可能性，父本和母本染色体成对地相关以及它们其后在减数分裂过程的分离…可能是孟德尔遗传律的物质基础”，他在1903年进一步阐述这一想法。1901年，美国堪萨斯大学的McClung曾提出马的附着染色体（后称X染色体）决定雄性，这是第一次提出染色体与生物性状的关系，不过具体说X与雄性相关是错的。曾名义上是摩尔根研究生的女科学家NettieStevens（1861-1912）于1905年提出甲壳虫的Y染色体与雄性有关，第一次正确提出染色体与具体性状的关系，雄性是XY、雌性是XX。Wilson（1905）很快验证了Stevens的结论。如果基因与染色体有关，而染色体数目少于生物性状，那么染色体上就需要含多个基因，也就应该有基因连锁（Wilson，1905；1910）。实际上，德国的CarlCorrens（1900）已经观察到基因连锁。所以，在摩尔根的果蝇研究以前，染色体与遗传的关系已被提出，而后人称为摩尔根发现的遗传学第三定律（基因连锁和交换律）的一半内容（连锁）也已存在。在此基础上，摩尔根和他的三个学生系统地研究了染色体与遗传的关系，对遗传的染色体学说有重要贡献。摩尔根的学术背景摩尔根本科就学于肯德基州立学院，研究生进入美国第一个学德国模式的研究型大学霍普金斯，1890年获博士学位（Sturtevant，1959）。最初他的研究类似于当时流行的生物学工作，强于描述、弱于实验。后来他到意大利Naples动物学实验站随德国胚胎学家HansDriesch学了新的实验胚胎学（DrieschandMorgan，1895）。他第一份教职在BrynMawr女子学院，1904年应Wilson邀加盟哥伦比亚大学动物系。Wilson本人是细胞学权威（以前的词汇是cytology，现称细胞生物学cellbiology）。Wilson不仅支持自己的学生Sutton，也多年支持年轻自己十岁的摩尔根，帮安排摩尔根的教职。摩尔根如果不搬到哥伦比亚大学，不一定会转做遗传学。Wilson曾谦称：我的最大贡献是发现摩尔根。摩尔根对Wilson心存感激，Wilson过世后，摩尔根写了纪念文章（Morgan，1940）。摩尔根研究兴趣多样，而且有时同时关注和研究多个重要问题。他用过鱼类、两栖类等研究分类、比较、发育和再生等。1909年开始用果蝇做研究以前，他在思想上：1）反对达尔文的有关进化的自然选择学说（他不反对进化论、但很反感“生存竞争”和渐变），2）反对孟德尔的遗传学说，3）反对Wilson支持的染色体遗传学说。他每一点都是错的，但在研究中获得的结果使他改变了观点，接受和支持所有三个观点，而特别发展了现代遗传学。摩尔根的反对都有自己的理由，而且发表了文章。这里仅复述他1909年对孟德尔遗传理论和方法的讥笑：“对孟德尔主义的现代理解中，事实被快速转化成为因子（factors）。如果一个因子不能解释事实，马上就求之于两个因子，两个还不够，有时三个可以。解释结果有时需要的高级杂耍，如果太天真地进行，可能会把我们盲目地带到一个常见的地方，结果被很好地解释了，因为发明了解释来解释它们。我们从事实反过来走到因子，然后，好哇，再用我们专门发明出来解释事实的因子来解释事实”。他所谓的“孟德尔主义的现代理解”，并非不是孟德尔的原意。摩尔根不信孟德尔，而且挖苦孟德尔通过对数字进行分析推理后提出理论的方法学，称之为“高级杂耍”（superiorjugglery）（Morgan，1909）。摩尔根研究果蝇1905年，摩尔根开始研究遗传学，起初用老鼠，在他经常去做研究的WoodsHole抓到过突变的老鼠，1911年发表过老鼠毛色遗传与环境的影响。摩尔根不是第一个用果蝇做研究的科学家。亚里士多德曾记载果蝇，Fallén（1823）命名“爱露”，Meigen（1830）和Loew（1862）开始用后来最常用的Drosophilamelanogaster（黑腹果蝇）。二十世纪初，哈佛的昆虫学家CharlesW.Woodworth在实验室用果蝇做实验，同校的WilliamE.Castle学后传给很多人，冷泉港的F.E.Lutz、印第安纳大学的F.Paynes都用过果蝇做研究（Kohler，1994）。1909年摩尔根用果蝇做实验的最初目的是研究演化。他反对达尔文的随机、微小、连续变异后的自然选择，他认同荷兰生物学家HugodeVries跳跃性突变对新种形成的重要，认为能通过研究发现大量突变期，以推翻渐变的观点。摩尔根不仅概念错误，而且条件简陋、工具简单。他用了18年的实验室（以后著名的“蝇室”）不过16x23英尺，装果蝇的是牛奶瓶，用的显微镜不过把一般的放大镜架起来（Sturtevant，1965）。起初，摩尔根的运气不好，找不到突变的果蝇。1910年的一天（月份有争议），在众多常规的（“野生型”）红眼果蝇中，他发现一只白眼果蝇，他很快把注意力转移到遗传。他把这个雄性的白眼果蝇与野生型处女雌蝇交配，获得的F1后代有1237个是红眼（还有3个白眼，摩尔根在文章中显示了数据，但提出这三个例外进一步发生了突变，不在该文继续讨论），将这些果蝇雌雄交配后获得的F2代中：2459红眼雌蝇，1011红眼雄蝇，782白眼雄蝇。他观察到白眼全部是雄性，也就是白眼性状与性别有连锁。为了看是否白眼只能是雄性，他将第一只白眼雄蝇与F1雌蝇交配，发现后代中雌雄都有红眼和白眼，比例接近（Morgan，1910）。在事实面前，摩尔根很快采用了孟德尔的推理以及实验设计，用了他自己一年前嘲笑的“因子”、用了Sutton、Stevens和Wilson等对性染色体的理解、也马上用了“对孟德尔主义的现代理解”者们所提倡的“杂合体”等名词和概念。摩尔根提出假设：白眼雄蝇的精子中含决定白眼的因子。他1910年第一篇遗传学论文大体是对的，但细节有问题，他把白眼因子（W）和红眼因子(R)放在性染色体之外与它们相关（他知道白眼雄蝇果蝇确定性别的X只有一个，而他当时认为导致白眼的突变为W/W），而不是立即提出：确定红眼的因子是在X染色体上、而Y染色体上没有，在X染色体上的红眼因子突变后，携带突变的X和正常Y的雄蝇呈现白眼。他的文章读起来也就比较拗口，不如1866年孟德尔的文章，孟德尔理解很到位，无需现代翻译，主要表述都很容易读。摩尔根确定了一个具体性状（眼睛颜色）的基因存在于特定染色体上。1910年后，摩尔根有一系列发现。不久他发现更多个性连锁的突变“残翅”（rudimentary）、“黄体”（yellow），其中黄体与白眼两个突变紧密连锁。摩尔根提出它们在同一染色体较近的位置。他于1911年发表了一篇少有的纯理论文章，没有实验数据，提出基因连锁，认为同一个染色体上的基因在遗传上会相连，而在不同染色体上的基因传代时分离（Morgan，1911）。他发现染色体交换（crossover），两条同源染色体之间出现交换，这是遗传重组的一个重要基础。他还发现多个突变，包括其他影响眼睛颜色的突变，以及影响其他性状的突变。摩尔根的学生摩尔根不仅自己有开创性研究，也发现、支持和培养了有特色的学生。蝇室有几个常规的学生、还有无固定座位常进常出的学生，摩尔根并不指定课题，人人做自己的研究，自由交流，每年夏天实验室到马萨诸塞州的WoodsHole海边度假做研究。在遗传学研究方面，他最重要的三位学生是AlfredSturtevant（1891-1970）、CalvinBridges（1889-1938）、和HermannJosephMuller（1890-1967）。摩尔根在哥伦比亚大学24年期间只在1909年教过“动物学导论”，学生中有Sturtevant和Bridges。农民的孩子Sturtevant第一篇论文是追踪自己家里马的毛色与遗传的关系。比他大16岁、任教于哥大Barnard学院的哥哥鼓励他去图书馆查资料、也鼓励他带着问题去找摩尔根教授，摩尔根建议他将结果发表（Sturtevant，1910），并让他于1910年进自己实验室。1911年，Sturtevant突然想到基因连锁的紧密程度可以用染色体上线性排列来表示，通过重组发生频率推出两个基因之间的距离。当天他不做大学作业，一个晚上画出了世界上第一张遗传图谱，文章在1913年发表于《实验动物学杂志》（Sturtevant，1913）。因为他的灵机一动，出了这张图谱很有用，而价格远低于近百年后几个国家出很多钱、而少动脑筋的做出的图谱。Sturtevant也是摩尔根实验室相对比较平稳的人，他培养的学生较多，1965年总结的《遗传学简史》广为阅读（Sturtevant，1965）。Bridges两岁丧母三岁丧父，由祖母抚养成人。大学期间因经济原因到摩尔根实验室做技术员，从洗牛奶瓶开始，也管制造果蝇食物。但他不满足于打工，改进了研究果蝇的基本技术（包括麻醉方法、灯光等），且加入了研究的行列，他用几万张卡片，记录自己的实验结果。。从眼色开始，他发现了多种突变并确定了它们的染色体定位，成为摩尔根的研究生。1914年他的研究生论文以简报形式发表于Science（Bridges，1914），1916年全文发表于《遗传学》杂志第一期第一页，通过研究不分离（non-disjunction）最后确证了遗传的染色体学说（Bridges，1916）。Bridges还对果蝇性决定提出了正确的理解：X染色体与常染色体的比例为一的确定雌性、X与常染色体比例1:2的为雄性，在果蝇Y染色体其实不参与性别决定。因为Bridges心脏病而英年早逝，摩尔根白发人送黑发人为Bridges写了纪念文章总结其生平和工作。Muller通过哥伦比亚大学生的生物学俱乐部认识了Sturtevant和Bridges，得知摩尔根的研究。他在Cornell做硕士后于1912年加入摩尔根实验室完成博士论文，独立后也用果蝇做了很多研究。到1914年，摩尔根和学生发现的多个基因可以分成4个相连锁的组，对应于果蝇4套染色体。到1915年，他们完全可以用染色体学说解释孟德尔遗传学。以实验和理论奠定了现代遗传学的基础后，摩尔根、Sturtevant、Muller和Bridges四人出版了《孟德尔遗传的机理》一书（Morganetal.,1915）。此书加上1916年Bridges的文章，使多数人接受他们的理论，虽然英国的Bateson到1916年还表示难以相信染色体是遗传的物质基础、丹麦的Johannsen到1926年才接受遗传的染色体学说。摩尔根1933年被授予诺贝尔奖，但当年没去领奖。引人猜想是否他后怕自己用的方法其实正是自己曾