支气管哮喘的药物治疗.

支气管哮喘的药物治疗复旦大学附属中山医院蔡映云一、定义哮喘是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾患。这种慢性炎症导致气道反应性的增高，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。二、诊断要点1.反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及病毒性上呼吸道感染、运动等有关。2.发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。3.上述症状可经治疗缓解或自行缓解。4.除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。二、诊断要点5.临床表现不典型者（如无明显喘息或体征）应至少具备以下一项试验阳性：①支气管激发试验或运动试验阳性；②支气管舒张试验阳性；③最大呼气流量（PEF）日内变异率≥20%。符合1-4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。三、分型分期分度（一）急性发作期指气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生或加剧，常有呼吸困难，以呼气流量降低为特征。分为轻度、中度、重度及危重度急性发作（表-1）。三、分型分期分度（二）慢性持续期指在相当长的时间内，每周均有不同程度和（或）不同频度的症状出现。分为间歇状态、轻度持续、中度持续及重度持续四期（表-2）。三、分型分期分度（三）临床缓解期指经过治疗或未经治疗，症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持3个月以上。表-1哮喘急性发作时病情严重程度的分级临床特点轻度中度重度危重气短步行、上楼时稍事活动休息时体位可平卧喜坐位端坐呼吸讲话方式连续成句单词单字不能讲话精神状态可有焦虑，尚安静时有焦虑或烦躁常有焦虑、烦躁嗜睡或意识模糊出汗无有大汗淋漓呼吸频率轻度增加增加常30次/min辅助呼吸肌活动及三凹征常无可有常有胸腹矛盾运动哮鸣音散在，呼吸末期响亮、弥漫响亮、弥漫减弱、乃至无脉率（次/min）100100～120120脉率变慢或不规则奇脉无，10mmHg可有，10～25mmHg常有，25mmHg无，提示呼吸肌疲劳使用β2受体激动剂后PEF预计值或个人最佳值百分比80%60%～80%60%或100L/min或作用时间2hPaO2(吸空气)正常≥60mmHg60mmHgPaCO245mmHg≤45mmHg45mmHgSaO2(吸空气)95%91～95%≤90%PH降低注：PaO2：动脉血氧分压；PaCO2：动脉二氧化碳分压；SaO2：动脉血氧饱和度；1mmHg=0.133kPa表-2哮喘病情严重程度的分级症状夜间症状FEV1和PEF间歇状态（第1级）1次/周，短暂出现≤2次/月FEV1占预计值的百分比≥80％或PEF≥80％个人最佳值，变异率20％。轻度持续（第2级）≥1次/周，1次/天，可能影响活动和睡眠2次/月，1次/周FEV1占预计值的百分比≥80％或PEF≥80％个人最佳值，变异率20％～30％。中度持续（第3级）每天有症状，影响活动和睡眠≥1次/周FEV1占预计值的百分比为60％～79％或PEF60％～79％个人最佳值，变异率30％。重度持续（第4级）每天有症状，频繁出现，体力活动受限经常出现FEV1占预计值的百分比为60％或PEF60％个人最佳值，变异率30％。四、控制标准完全控制部分控制未控制(满足以下所有条件)(在任何1周内出现以下1-2项特征)（在任何1周内）白天症状无（或≤2次/周）2次/周活动受限无有夜间症状/憋醒无有需使用缓解药的次数无（或≤2次/周）2次/周肺功能（PEF或FEV1）正常或≥正常预计值/本人最佳值的80%正常预计值（或本人最佳值）的80%出现≥3项部分控制特征急性发作无≥每年1次在任何1周内出现1次表-3哮喘临床控制水平分级五、ACT评分表-4哮喘控制测试ACT六、常用药物（一）β2受体激动剂（二）茶碱类（三）抗胆碱能药物（四）糖皮质激素（五）白三烯受体拮抗剂（六）其它（一）β2受体激动剂药效学：激活腺苷环化酶，催化细胞内cAMP的合成，进而激活cAMP依赖蛋白激酶，引起细胞内特殊的磷酸化反应，降低细胞内Ca++，从而舒张支气管平滑肌。长效型能增加粘膜纤毛的清除能力，抑制炎性介质的释放，改善微血管渗漏，从而减轻气道炎症。（一）β2受体激动剂药动学：根据起效快慢、作用维持时间长短，可分为四类（表-5）药剂学：主要有口服和吸入两种制剂，吸入制剂包括MDI、DPI和雾化吸入溶液表-5β2受体激动剂的分类Politiek等按照β2激动剂起效“快”与“慢”，同时结合维持时间“短”与“长”创始一个分类法（一）β2受体激动剂不良反应：较轻微，尤其吸入剂更少见。较常见者如骨骼肌震颤及心率加快，少见如轻微低血钾和血糖升高，多不影响治疗。相互作用：与茶碱类药物合用，支气管平滑肌松弛作用增加，不良反应也增加。联合吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂，具有协同抗炎和平喘作用。（二）茶碱类药效学：抑制磷酸二脂酶，使气道平滑肌细胞内cAMP分解减慢，cAMP水平提高，从而使平滑肌张力降低，气道扩张。拮抗腺苷受体、刺激内源性儿茶酚胺的释放、抑制炎性介质释放、抑制Ca++内流及细胞内Ca++释放等。低浓度茶碱（5mg/L）具有抗炎作用。（二）茶碱类药动学：口服易吸收，在肝内被细胞色素P450酶系代谢，由尿中排出，其中约10%为原形物。有效血药浓度范围窄，为6～15mg/L。药剂学：主要有口服和静脉两种制剂，口服药物有缓释、控释和普通制剂。（二）茶碱类不良反应：治疗窗窄。早期多见恶心、呕吐、易激动、失眠等；血清浓度超过20mg/L，可出现心动过速、心律失常；超过40mg/L，可发生发热、失水、惊厥等症状，甚至呼吸、心跳停止致死。相互作用：（表-6）茶碱类主要由CYP1A2代谢，同时也由CYP3A4、CYP2E1代谢。诸多因素会影响茶碱清除率。（三）抗胆碱能药物药效学：与乙酰甲胆碱竞争毒蕈碱受体（M受体）上的相同结合部位而发挥拮抗胆碱能神经的效应，抑制细胞内cGMP的转化和提高cAMP的活性来降低细胞内钙离子浓度，抑制肥大细胞的活性，从而松弛气道平滑肌和引起支气管扩张。（三）抗胆碱能药物药动学：口服不易吸收，吸入为主。异丙托溴胺：起效较慢，30～90分钟达最大效果，维持6～8小时。噻托溴胺：作用时间更长、选择性更高。起效慢，长效，作用24h小时以上。相对选择性拮抗M3受体。（三）抗胆碱能药物药剂学：主要为吸入给药，包括MDI、DPI和雾化吸入溶液。不良反应：主要有口干、苦味感，偶见干咳和喉部不适。相互作用：与β2受体激动剂合用有协同作用，不良反应也相应增加。（四）糖皮质激素药效学：是最有效的抗变态反应炎症的药物。药动学：10%～20%吸入气道；80%～90%沉积在咽部和吞咽到胃肠道，其中40%～50%经肝首过效应灭活后进入血液；循环中的药物经肝P450酶代谢。药剂学：有吸入、口服和静脉三种制剂。长期治疗主要为吸入给药，包括MDI、DPI和雾化吸入溶液。（四）糖皮质激素不良反应：局部：声音嘶哑、口咽部念珠菌感染；全身：吸入给药全身不良反应小。主要有低血钾、高血压、高血糖、骨质疏松、免疫力下降、消化性溃疡、诱发或加重青光眼、白内障，以及对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响。相互作用：联合吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂，具有协同抗炎和平喘作用。（五）白三烯受体拮抗剂药效学：选择性白三烯受体拮抗剂，特异性抑制半胱氨酰白三烯受体，可预防和治疗哮喘。药动学：口服吸收迅速而完全，进食不影响吸收，平均生物利用度64%，蛋白结合率99%以上，由肝P450酶代谢，经胆汁排泄。药剂学：口服给药，包括有普通片剂和咀嚼片。（五）白三烯受体拮抗剂不良反应：轻微，主要有过敏反应；头痛、睡眠异常；腹痛、恶心、消化不良等胃肠道反应；肌肉痉挛、肌痛；最近有报道服用顺尔宁有可能增加患者抑郁倾向。（五）白三烯受体拮抗剂代谢酶对P450同工酶的影响药物相互作用扎鲁司特P450CYP2C9抑制P450CYP2C93A抑制华法林、特非那定的代谢；对阿奇霉素、克拉霉素无影响。孟鲁司特P450CYP3A4CYP2C9对CYP3A4CYP2C91A22A62C192D6的活性无影响抑制CYP28与华法林、特非那定不发生相互作用；与茶碱、地高辛、强的松龙、口服避孕药等无明显药动学影响；可抑制紫杉醇、罗格列酮、瑞格列奈的代谢；苯巴比妥、利福平等肝酶诱导剂可降低本品AUC40％，应酌情调整剂量。相互作用：（六）其它抗组胺药：酮替酚、开瑞坦、仙特敏等；肥大细胞稳定剂：色甘酸钠特异性免疫治疗免疫调节剂和免疫抑制剂抗IgE单克隆抗体七、临床应用分类（一）缓解症状用药：按需使用的药物。吸入SABA、全身用激素、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱及口服SABA等。（二）长期预防用药：需要长期每天使用的药物。吸入激素、全身用激素、白三烯调节剂、LABA(须与ICS联合应用)、缓释茶碱、色苷酸钠、抗IgE抗体及其他有助于减少全身激素剂量的药物八、用药方法MDIDPI——都保、准纳器MDI的优缺点优点：使用方便，可随身携带无需购置设备起效快缺点：使用抛射剂需要病人掌握吸入技术药品的使用受限容易用药过量拧开保护盖，并摇匀。深呼气，然后手持气雾剂，嘴唇合拢咬住喷嘴。尽量深吸气，同时按动气雾剂的底部，释放一个定量。闭气数秒钟，然后移开喷嘴，缓慢呼气。MDI的使用方法DPI的优缺点优点：携带方便无需抛射剂使用方便，易于掌握疗效好缺点：适用的药物较少少容易产生局部刺激使用者需要一定的吸力药粉必须保持干燥哮喘急性发作无法使用都保的使用方法旋松并拔出瓶盖。拿直药瓶，一手握住药瓶底部，一手握住中间。向某一方向旋转到不能再转时，向反方向旋转，当听到“咔哒”一声时，表明一次剂量的药已装好。先呼气，用双唇包住吸嘴用力且深长的吸气。然后将装置从口中拿出。屏气10s后呼气。最后漱口。1用一手握住外壳，另一手的大拇指放在拇指柄上，向外推动拇指直至完全打开。2握住准纳器®的吸嘴对着自己。向外推滑动杆--直至发出咔哒声。表明准纳器已做好吸药的准备。3将吸嘴放入口中。从准纳器®深深地平稳地吸入药物。切勿从鼻吸入。然后将准纳器®口中拿出，继续屏气约10秒钟，关闭准纳器。准纳器的使用方法九、用药原则根据分期：急性发作期、慢性持续期根据分度：见表-7、表-8升级和降级：（慢性持续期）哮喘未得到控制，治疗方案应该升级；当哮喘控制并维持至少3个月后，治疗方案可考虑降级。减量方案为：单独使用中高剂量激素，减50%；单独使用低剂量激素，改为每日1次用药；联合ICS+LABA，先减激素，后减LABA。使用最低剂量控制药物达到哮喘完全控制1年，可考虑停药。表-7哮喘急性发作期治疗方案分度轻度中度重度-危重度pMDI吸入pMDI吸入射流雾化吸入β2受体兴奋剂或干粉吸入或干粉吸入静脉滴注控释片口服或射流雾化吸入控释片口服茶碱类口服控释片口服控释片或静脉滴注静脉滴注pMDI吸入射流雾化吸入抗胆碱药或干粉吸入或射流雾化吸入糖皮质激素pMDI吸入pMDI吸入或干粉吸入或干粉吸入静脉滴注或口服其它氧疗必要时机械通气维持水电解质和酸碱平衡表-8哮喘患者长期治疗方案的选择第1级第2级第3级第4级第5级哮喘教育、环境控制按需使用短效β2-受体激动剂按需使用短效β2-受体激动剂选用1种选用1种加用1种或以上加用1种或2种低剂量ICS低剂量ICS+LABA中高剂量ICS+LABA口服最小剂量糖皮质激素白三烯调节剂中高剂量ICS白三烯调节剂看IgE治疗低剂量ICS+白三烯调节剂缓释茶碱控制性药物低剂量ICS+缓释茶碱十、特殊病人用药（一）孕妇（二）哺乳（三）高血压（四）糖尿病（五）溃疡病（六）前列腺肥大（七）青光眼（八）老人（九）儿童（一）孕妇有关药物致畸作用，FDA作了分类B类：特布他林、色甘酸钠、布地奈德、扎鲁斯特C类：茶碱类、沙丁胺醇、倍氯米松、氟替卡松、福莫特罗、沙美特罗D类：强的松、地塞米松推荐治疗方案：布地奈德每天2次吸入