支气管扩张剂的临床及药理

支气管扩张剂的临床及药理广东省人民医院东病区呼吸科高兴林罗少华临床上，支气管扩张剂(Bronchodilator)是指能对抗支气管收缩，扩张支气管平滑肌，逆转气道阻塞，缓解气道狭窄的一组药物。通常所说的平喘药物指广义的支气管扩张剂，包括β受体激动剂、茶碱类、胆碱能受体拮抗剂、皮质类固醇激素、抗过敏药（色甘酸盐、尼多克罗米、白三烯受体拮抗剂）及其他平喘药物，但后三类药只能间接或微弱扩张支气管，并非严格意义上的支气管扩张剂，本文主要综述能直接扩张支气管的药物：β受体激动剂、茶碱类、胆碱能受体拮抗剂。一．β受体激动剂（β-agonists）1948年,有学者发现肾上腺素(Adrenaline)有α、β两种受体,并合成了异丙肾上腺素(Isoprenaline，IPA)[1]。后来研究进一步发现β肾上腺素受体(adrenergicreceptor,AR)有β1、β2、β3和β4共4种亚型。β受体的一级结构及其功能已基本明确,属G蛋白偶联受体家族,以鸟苷酸结合调节蛋白质(G)-腺苷酸环化酶(AC)为效应器,通过提高细胞内cAMP水平,并以此为第二信使,始动级联反应,产生生物效应；另一方面还可以刺激钙泵,使钙离子进入肌浆网储存或排出细胞,通过降低细胞内钙离子浓度,使平滑肌松弛。β1AR主要分布于心脏，激动后效应为：心率加快、心脏缩力增强、兴奋性增加等，这些反应在平喘治疗时是一种副作用。β2AR广泛分布于呼吸系统，包括气管及各级支气管的平滑肌细胞、肥大细胞、血管内皮细胞、纤毛上皮细胞等，激动后产生支气管扩张、平滑肌松弛、抑制肥大细胞释放介质、纤毛运动增加、促进Clara细胞分泌等。β受体激动剂（β-agonists）按其选择性和药效持续时间的不同,可大致分为非选择性和选择性β-agonists两类。肾上腺素是第一个用于治疗支气管哮喘的非选择性β-agonist,可在几分钟之内使症状缓解，但会产生严重的心血管不良反应，另一个为麻黄碱,具有相对较弱的β-agonist。因副作用的限制和技术的进步，人们研究开发更多的还是选择性β2-agonists，目前在临床上普遍应用。20世纪60年代后开发出了一系列中效选择性β2-agonists。此类药物对β2AR的选择性远大于对β1AR,不易被儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）或单胺氧化酶（MAO）代谢,作用持久,口服活性高,且对心脏的不良反应轻微。其中沙丁胺醇和特布他林是真正的选择性β2-agonist，是哮喘治疗的重大突破。70年代后出现的长效类β2-agonists具有作用时间长、药效强、选择性高、可口服等优点,此类药物的作用时间在8小时以上,同时有较明显的抑制支气管炎症的作用，成为药物开发的发展方向。代表药物有:福莫特罗、马布特罗、沙美特罗和班布特罗。1999年,Politiek[2]等按照β2-agonists起效“快”与“慢”,同时结合维持时间“短”与“长”,提出一个分类法：1类，起效迅速,作用时间长,如吸入型福莫特罗；2类，起效缓慢,作用时间长,如吸入型沙美特罗,口服班布特罗；3类，起效缓慢,作用时间短,如口服型特布他林、沙丁胺醇；4类，起效迅速,作用时间短,如吸入型沙丁胺醇、特布他林。下面结合临床，对常用β2-agonists作一简介：1．沙丁胺醇（Salbutamol）Glaxo公司生产，控释片剂商品名为全特宁（Volmax），气雾剂和水剂商品名为喘乐宁（Ventoline）。（1）作用特点：快速扩张支气管，强度为IPA的10-12倍，作用持续时间为IPA的3-4倍，而对心血管的副作用仅为IPA的1/10。（2）用法用量：Salbutamol吸入后1-5分钟起效，最大作用时间在1-1.5小时，维持3-6小时。常规吸入量为0.1-0.2mg/次（即1-2揿），一日3-4次，24小时不宜超过8次。口服吸收好，15-30分钟显效，最大作用时间在2-3小时，维持4-6小时或更长，常规2-4mg/次,一日3-4次。（3）不良反应：肌肉震颤常见，双手为著，还有心悸、头晕、头痛、恶心、失眠等，甲亢、高血压、冠心病、糖尿病、低血钾、老年人慎用。2．特布他林（Terbutaline）又名叔丁喘宁、间羟舒喘宁、间羟异丁肾上腺素，Astra公司生产的定量吸入剂（MDI）商品名为喘康速（Bricasol）,干粉吸入剂（DPI）商品名为博利康尼都保。（1）作用特点：Terbutaline有较强的肥大细胞膜稳定作用，对受体选择性更强，支气管扩张效应与Salbutamol相似，但对心脏和肌肉的副作用更少，仅为IPA的1/100，Salbutamol的1/10。（2）用法用量：Terbutaline吸入后5-15分钟起效，维持6-8小时。常规吸入量为0.25-0.5mg/次（即1-2揿），一日3-4次。口服易吸收，30-60分钟显效，维持5-8小时长，常规2.5-5mg/次,一日2-3次。（3）不良反应：较Salbutamol明显减少，少数有肌肉震颤、心悸、头痛、恶心等。3．丙卡特罗（Procateral）日本大冢80年代初推出，商品名为美普清（Meptin）。（1）作用特点：Procateral对受体选择性更高，支气管扩张效应较Terbutaline更强，作用持续时间更长。（2）用法用量：Procateral口服后30分钟起效，最大作用时间在1-2小时，维持10-12小时。常规口服量为25-50µg/次，一日2次。常规吸入量为10-20µg/次（即1-2揿），一日3次。（3）不良反应：较轻微，似Terbutaline。4．沙美特罗（Salmeterol,SM）SM是由英国Glaxo公司首先上市的长效β2-agonists（LABA）,MDI商品名为施立稳（Serevent），DPI商品名为施立碟。（1）作用特点：长效作用机制与分子结构有关,用质膜扩散微动力模型可以解释,SM脂溶性高,首先与脂质结合,再缓慢作用于β2AR,而且与细胞膜脂质层不易分离,因此解离很慢,起效和失效都慢,同时,其长侧链又与细胞表面紧靠β2AR的外受体（exoreceptor）牢固结合,从而延长药效达12小时。SM还具有气道抗炎作用，能长时间抑制肥大细胞的活性，抑制嗜酸粒细胞、淋巴细胞和中性粒细胞的浸润。（2）用法用量：MDI为50-100µg/次（即2-4揿），一日2次。DPI每个药泡含50µg的SM，50-100µg/次，一日2次。（3）不良反应：SM吸入后血药浓度很低，常规剂量时不良反应小。5．福莫特罗(Formoterol)：Formoterol是由日本Ciba于80年代末开发的一种LABA,Oxis都保是Astra公司生产的DPI剂型。（1）作用特点：长效作用与其侧链长、亲脂性强、与β2AR牢固结合有关。吸入Formoterol支气管扩张效应为SM的10倍以上，口服则为Salbutamol的50倍，抑制肥大细胞释放组胺和白三烯的能力分别为Salbutamol的400倍和40倍。虽然Salbutamol与Formoterol对支气管扩张的时间相当,但是Salbutamol起效缓慢，而Formoterol起效时间与短效β2-agonists相似[3]。Formoterol可作为按需使用的支气管扩张剂,并可拮抗运动诱发的支气管收缩反应,减弱过敏原诱发的迟发型哮喘反应。（2）用法用量：吸入后2-5分钟起效，维持10-12小时。成人吸入6-12µg/次，一日2次。口服12-24µg/次，一日2次。（3）不良反应：常规剂量不良反应小，发生率6%以下，表现如其他β2-agonists。6．班布特罗(Bambuterol)：Bambuterol是Astra公司于80年代末生产的LABA。（1）作用特点：Bambuterol是Terbutaline的双氨基甲酸酯前体药，后者口服后首过效应很高,生物利用度小于15%,而Bambuterol则由于氨基甲酸酯取代基团的保护作用,口服后对首过消除的稳定性好,生物利用度高。吸收后主要通过血浆丁基胆碱酯酶缓慢水解为Terbutaline,药效可持续24小时[4]。疗效和作用持续时间与缓释型Terbutaline相似。（2）用法用量：口服10-20mg/次，一日一次。（3）不良反应：常规剂量不良反应小，似Terbutaline。7．舒利迭（Seretide）:2001年Glaxo公司推出抗哮喘药Seretide（在美国名为Advair），是第一个将LABA(Salmeterol,SM)与皮质类固醇激素氟替卡松(Fluticasonepropionate,FP)混合置于DPI装置内的药物。Astra公司制造的信必可与此相似，将Formoterol和布地奈德（Budesonide）混合。（1）作用特点：LABA除了支气管扩张作用外,还可抑制气道平滑肌细胞增殖、减少中性粒细胞聚集和激活、抑制炎症介质释放、刺激黏液纤毛转运,并对气道上皮细胞起保护作用；皮质类固醇激素（ICS）控制炎症细胞渗出活化、细胞增殖、上皮损伤，从而减轻气道炎症。LABA与ICS在细胞水平、分子水平均存在着协同互补作用，ICS可以上调β2AR并增强气道平滑肌细胞对β2-agonists的反应，而LABA也促进ICS受体的活化、移动和表达。ICS和LABA目前作为哮喘的一线用药，吸入ICS+吸入LABA是中重度哮喘首选的长期方案，对于轻度持续性哮喘，二者联合可以减少吸入ICS的剂量。有研究证实，SM加入到小剂量FP中吸入，疗效优于单用FP或加倍剂量[5]。（2）用法用量：12岁以上青少年及成人，每次一吸（国内现有SM/FP50/100和50/250µg两种），一日2次。（3）不良反应：较轻，可有β2-agonists副作用（震颤、心悸、头痛等）及ICS副作用（声嘶、咳嗽、咽喉刺激、口腔真菌感染等）。β2-agonists的安全性：1975至1980年，新西兰发现哮喘患者死亡率增加与酚丙间羟肾上腺素销量相平行，将死因归咎于短效β-agonists的过多使用，但对此问题仍然存在争议。Dennis等[6]的随机对照试验没有发现短效β2-agonists导致死亡率增加；近期的一项病例对照研究发现，哮喘患者过去1-5年内应用短效β2-agonists轻度增加哮喘死亡率，但作者不能确定这是短效β2-agonists的直接负面效应,因为同时存在其他解释（例如应用药物的病例较重或者死亡前病情加重、疾病对治疗的反应不好、缺乏更合适的哮喘医疗和护理等）[7]。然而，临床医生和患者都应该引起重视，不应滥用不能减轻气道炎症的短效β2-agonists，而应与ICS合用，才能有效控制哮喘。2005年底，美国FDA要求AdvairDiskus和SereventDiskus生产厂家更改药物说明，提醒人们LABA可能会增加严重哮喘的发生率和病死率，并中止了在美国进行的有关Salmeterol的临床试验--“SMART”试验。但FACET研究表明吸入Formoterol同时再吸入低剂量或高剂量的ICS,不掩盖哮喘的症状,还可以明显减少轻度与重度哮喘的发作[8],Anderson等[7]的研究没有发现LABA增加哮喘死亡危险性的证据，哮喘死亡与患者过去1-5年内使用LABA反而呈负相关,不过无显著统计学意义。二．茶碱类(Theophylline)茶碱类药物数十年前已被广泛用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，近年来随吸入型ICS和β2-agonists的研发推广，茶碱类药物的使用明显减少。目前新的观点认为，茶碱除具有扩张支气管以外的作用，如抗炎和免疫调节作用，使茶碱类在临床应用中占有一席之地。1．茶碱的药理作用1）抑制磷酸二酯酶（PDE）：治疗剂量的茶碱抑制PDE的作用弱,只能抑制人肺提取物PDE总活性的5-20%，而其它抑制PDE明显强于茶碱的药物，却无治疗哮喘效果，可能的解释是：支气管平滑肌上有6种PDE同工酶，茶碱选择性地抑制其中与平滑肌痉挛和气道炎症关系最密切的PDEⅢ；另外，平滑肌细胞及有关炎症细胞可能有浓缩茶碱的功能，胞内浓度明显高于胞外。2）拮抗腺苷受体：腺苷是