心力衰竭药物治疗的新进展

心力衰竭药物治疗的新进展作者:黄峻(南京医科大学第一附属医院)1慢性心衰药物临床研究的进展1.1EMPHASIS-HF研究：醛固酮受体拮抗剂可以用于标准治疗后NYHAⅡ级患者EMPHASIS试验（依普利酮对轻度心衰患者住院和生存影响的研究,EplerenoneinMildPatientsHospitalizationandSurvivalStudyinHeartFailure,EMPHASIS-HF）研究入选2737例轻度心衰患者（NYHAⅠ～Ⅱ级），随机至依普利酮或安慰剂组。所有患者均给予标准的抗心衰治疗。结果表明，主要复合终点死亡和因心衰住院的风险，依普利酮组较之安慰剂组显著降低37％；此外，全因死亡率降低24％，全因住院率降低23％，因心衰住院率降低42％。而且，亚组分析表明，在各种不同状况的患者中，依普利酮同样显示了对主要复合终点的有益影响，其结果与整个研究完全一致。由于上述结果是在该研究预定的中期评估中获得的，尤其是由于研究结果显示依普利酮的应用对患者产生“压倒性”的有益结果，该研究提前中止。研究结果还表明，高钾血症的发生率较高，但两组并无统计学上的显著差异；因高钾血症住院或肾功能恶化的发生率两组也无显著差异。醛固酮受体拮抗剂证据水平增强，适用范围扩大。此前的研究(RALES、EPHESUS试验)对象均为NYHAⅢ-Ⅳ级患者。刚颁布的EMPHASIS试验主要复合终点或二级终点，整体研究结果或各亚组结果，均为阳性,试验验证了EMPHESUS的结果。两个同样的研究，且均为设计良好的大样本随机对照试验，获得一致的结果，证据水平可以上升至A级，从而确定了醛固酮受体拮抗剂与β受体阻滞剂（或ARB）同样的地位，即是一种肯定有效的药物，不仅能改善心衰患者症状，而且能够改善预后，降低全因病死率。醛固酮受体拮抗剂治疗心衰的范围扩大。EMPHASIS试验对象均为轻度心衰患者（NYHAⅠ～Ⅱ级，主要为Ⅱ级）。其明确的阳性结果提示依普利酮用于此类患者不仅有显著疗效，也是安全的，从而拓宽了这类药物治疗心衰的人群范围，使心衰患者绝大多数（NYHAⅡ～Ⅳ级）均有应有的适应证。就此而言，醛固酮受体拮抗剂作为一种RAAS阻滞剂，现在在慢性心衰治疗领域已几乎达到了与ACEI和ARB同样的地位，成为RAAS阻滞剂中第3个、神经内分泌抑制剂中第4个治疗心衰，可以改善预后和降低全因病死率，且可广泛应用于各种不同程度患者的药物。取得这样的地位，醛固酮受体拮抗剂从开始应用起，走过了漫长的三十多年时间，在心衰领域的探索也超过了十五年。依普利酮有可能成为预防和延缓心衰治疗的药物。心衰是一种难以治疗的疾病，但预防和早期干预往往可以奏效。干预的主要靶点，一是切断阶段A向阶段B的转变；二是切断阶段B向阶段C的转变。此外临床上适用的心衰预防，是针对无症状（NYHAⅠ级）和轻度症状（NYHAⅡ级）患者的预防干预，这是“最后关头”。患者如能长期处于“轻度“阶段，预后较好，可以过接近正常人的生活。既往的研究表明，RAAS阻滞剂ACEI或ARB，以及交感神经系统阻滞剂β受体阻滞剂，不仅是心衰的治疗药物，也是预防心衰进展的药物，EMPHASIS试验表明依普利酮对此类无症状或轻度症状患者也有效，可以减少心衰进展而产生的各种严重合并症。这样，在心衰预防中，现在醛固酮受体拮抗剂也将占有一席之地。醛固酮受体拮抗剂临床应用需规范。为了防止此类药产生的高钾血症，尤其为了防止严重心律失常和猝死，笔者建议临床上加用螺内酯（我国目前尚无依普利酮）必须遵循以下步骤：①测定血钾水平，如≥5.5mEq/L应不用，5.0～5.5mEq/L之间应慎用；②检查基础用药中的利尿剂（常用），如应用保钾利尿剂，需停用并改为襻利尿剂如呋塞米；③将ACEI剂量减半，因其与螺内酯均有增加高钾血症危险；④螺内酯剂量每天应≤20mg；⑤应用过程中应定期监测血钾和其他电解质（尤其血镁），检查心电图等。1.2ACEI和ARB的联合应用的研究：再次被证实可以用于慢性心衰患者晚近的一项荟萃分析纳入7项随机对照研究（包括CHARM-Added、Val-HeFT等），均比较ACEI单用和ACEI/ARB两者合用治疗慢性心衰的疗效。共计5853例，ACEI组和两药合用组分别为2945例和2908例。结果表明，两组的全因死亡率和全因住院率并无显著差异；但合用组与单用ACEI组相比，全因死亡和全因住院的复合终点事件、因心衰住院率显著降低，而不良反应发生率显著增加。这一荟萃分析表明，ACEI＋ARB与单用ACEI相比，慢性心衰患者可以受益，但不良反应增加。不过，晚近的一项以慢性心衰伴肾衰需透析患者为主要对象的临床研究中，在包括ACEI的基础治疗下加用ARB替米沙坦，结果表明此类患者可以获益，而且此种联用并未显著增加不良反应如低血压、高钾血症等发生率。这两种药物的联合应用之利弊得失，一直是心血管病领域的一个争议问题。此项研究为两药在慢性心衰患者中的合用提供了新的有益和安全的证据，值得关注。1.3HEAAL试验：ARB较大剂量可能对心衰治疗更为有效这一意见来自一项前瞻性随机对照临床研究HEAAL试验。这一研究比较氯沙坦大剂量(150mg/d)和小剂量(50mg/d)对心衰的疗效，入选对象为心功能NYHAⅡ－Ⅳ级、LVEF≤40％，且不能耐受ACEI的心衰患者。其目的是验证如下假设：增加ARB（氯沙坦）剂量可以改善心衰的临床结局。大剂量组起始氯沙坦12.5～25mg/d，逐渐递增至150mg/d。小剂量组氯沙坦50mg/d，用作对照。中位数随访时间4.7年。两组分别有1921例和1913例，基线特征具有可比性。结果表明，主要复合终点（全因死亡或因心衰住院率）大剂量组较小剂量组显著降低10％（HR0.90；95％CI0.82，0.99；P＝0.027），主要终点的组分或二级终点如因心衰住院率（HR0.87；P＝0.025）、心血管住院率（HR0.89；P＝0.023）均显著降低。此外，大剂量组患者高血钾、低血压和肾功能受损显著增多，不过，这些不良反应发生率总的来说是较低的[大约2～7％•（人•年）]。HEAAL研究清楚表明，大剂量氯沙坦可获得良好的效果对于那些LVEF降低，又不能耐受ACEI的心衰患者，氯沙坦剂量增加至150mg/d可产生有益的临床效益；还表明，在适当的范围（即目前的临床试验证实的范围）内增加对RAAS的阻滞程度，心衰患者的预后可望得到改善。这一研究也使氯沙坦成为缬沙坦和坎地沙坦之后，又一个在心衰患者治疗上获益证据较充分的一种ARB药物。ARB已公认为可改善慢性心衰预后的药物。这要归功于本世纪初两项大样本试验（CHARM和Val-HeFT）提供的证据。2005年以后颁布的慢性心衰指南都一致肯定了这一新的进展，明确推荐在心衰治疗中应用ARB，还指出虽然各种ARB均可以用，但有益证据较为充分的是这两项研究所采用的药物，即坎地沙坦和缬沙坦。氯沙坦当时并未获得肯定的证据。这个最早问世的ARB类药物，在心衰治疗的竞赛中失去了先行之利。在此之前进行的ELITEⅡ研究，比较氯沙坦50mg/d和卡托普利100mg/d，结果是中性的。这样的结果引起了讨论和思考。是否因为氯沙坦的剂量不够？Val-HeFT研究和CHARM研究中缬沙坦与坎地沙坦的剂量均采用了较大的目标剂量。将氯沙坦应用的剂量增至100mg/d或150mg/d也许结果会完全不同。而且，慢性心衰的药物治疗与高血压不同，通常推荐使用临床试验证实有效的较大剂量，即目标剂量，或患者能够耐受的最大剂量。这样的推想是否正确？当时认为需要临床试验提供证据。HEAAL研究扩大了我们对心衰药物治疗的认识：在患者耐受情况下，增加药物的剂量有可能获得更好的效果；ARB类药物中除坎地沙坦和缬沙坦，现在氯沙坦也得到了使心衰患者获益的较有力的证据。当然，这一研究也进一步证实，阻滞RAAS从而延缓心肌重构是一个有效的治疗心衰途径。但将这一研究成果用于临床仍需谨慎。氯沙坦150mg/d这样的剂量在我国心衰患者中应用，仍很少；在3周内将剂量从50mg/d增至150mg/d，这样的做法也不大适合我国的习惯，对于心功能受损重（NYHAⅢ/Ⅳ级）、血压偏低者更有风险。因此，笔者仍建议应从更小的剂量开始，如氯沙坦12.5或25mg开始，每2～4周增量一次，在2～3个月时间中达到目标剂量或患者可以耐受的最大剂量。1.4B-Convinced研究；慢性心衰急性失代偿患者原来应有的β受体阻滞剂无需减量或停药由法国学者所做B-Convinced研究，病例数不多，但观察仔细、设计良好，旨在评估慢性心衰急性加重时继续使用或停用β受体阻滞剂对患者治疗的影响。入选者LVEF＜40％、应用β受体阻滞剂至少一个月，因急性心衰肺水肿（有明显气急和肺部罗音，以及胸部X线检查有肺水肿证据）而入院。继续用药组（n＝69）和停药组（n＝78）的基线特征包括药物（β受体阻滞剂、ACEI、利尿剂等）应用均具有可比性。β受体阻滞剂用至最大剂量患者的比率两组亦相似。主要终点是入院第3天心功能改善的比率，二级终点是入院第3天和第8天主观和客观评价的患者心功能状况、3个月后的死亡与再住院率，以及β受体阻滞剂的再用率。结果表明两组均未见显著差异。但继续应用组患者平均心率显著较低，且3个月后β受体阻滞剂再应用率较高（90％比76％，P＝0.04）。该研究很有意义。此前对这类患者原来应用的β受体阻滞剂，处置上大体遵循ESC2008年指南的建议：因心衰恶化住院的患者有必要减少剂量；病情严重患者需考虑暂时性停用；一旦临床状况允许，应再次应用β受体阻滞剂，最好在出院前开始。B-Convinced研究则表明，如果心衰恶化并非由于β受体阻滞剂应用不当所致，则停药治疗并不能使患者获益，反而会影响以后此种可以改善预后和降低心脏性猝死率药物的长期应用。1.5J-CHF研究；小剂量卡维地洛仍可对轻至中度慢性心衰患者有益β受体阻滞剂是慢性心衰的主要治疗药物之一。大多数西方国家建议应用的卡维地洛从小剂量开始逐渐增至50～100mg/d的目标剂量。不同种族人群β受体阻滞剂治疗慢性心衰的理想最低剂量仍有待确定。J-CHF研究是日本学者所作的一项心衰临床研究，采用前瞻性、随机、开放和盲终点评估的设计（PROBE）。该研究的目的是确定适合日本慢性心衰患者的理想最低剂量，并评估患者对β受体阻滞剂治疗反应的预测指标。入选NYHAⅡ-Ⅲ级、LVEF≤40％的稳定性慢性心衰患者。除外伴心源性休克（收缩压＜80mmHg）、严重心律失常和近期有心肌梗死或做过冠脉内支架术患者。按卡维地洛剂量分为2.5mg/d（n＝118）、5mg/d（n＝116）和20mg/d（n＝118）三组。应用48周，尔后再随访，平均26周。主要终点为全因死亡和因心血管病或心衰的住院率。二级终点包括全因死亡、因心血管病住院、因心衰或病情恶化需调整治疗而住院、心衰死亡、猝死等。三组的基线特征包括合并应用的其他药物（ACEI或ARB、利尿剂、地高辛、血管扩张剂等）具有可比性，BNP平均值在337～457pg/ml。最终达到的每天剂量小剂量组低于另外两组。结果表明，三组的主要终点和二级终点发生率均未见差异，但与基线水平相比LVEF显著增加，BNP水平和心率则显著降低；LVEF的增加是非剂量依赖性的，而BNP和心率的降低是剂量依赖性的。多因素分析表明，BNP和心率的改变是长期临床结局的预测指标。这一研究证实，即使2.5mg/d小剂量卡维地洛仍可对轻至中度慢性心衰患者的长期预后产生有益影响。不过，该研究存在一些欠缺，使之结果的可靠性受到影响。一是缺少安慰剂对照组，因而不能提供关于卡维地洛作用强度的信息。二是病例数太少，要有80％的把握度检测三个不同剂量的差异（危险度至少降低15％）且具有统计学意义，入选患者应有3000例以上。三是研究的结果如卡维地洛对BNP和心率的影响存在剂量关系；心率和BNP是患者预后的独立预测因素；然而，卡维地洛的剂量又与预后无关联，这本身就是矛盾的。J-CHF可能是第一项前瞻性评价不同剂量β受体阻滞剂对心衰患者预后影响的研