新型β受体阻滞剂在心血管治疗方面的应用

新型β受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用60年代非选择性的受体阻滞剂普萘洛尔问世70年代选择性的1受体阻滞剂美托洛尔应用于临床90年代兼有1、受体阻滞剂卡维地洛问世，使该类药物的应用，进入了崭新阶段受体阻滞剂的发现与临床应用是现代药理学的重大进展，广泛地用于心血管疾病的治疗三重保护作用三大适应症非选择性阻滞受体受体阻滞作用抗自由基抗氧化损伤作用美国FDA批准高血压、冠心病、心力衰竭三项适应症的唯一受体阻滞剂卡维地洛正式品名卡维地洛片药品资料O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2OCH3ON抗氧化作用受体阻滞作用OH受体阻滞作用药效关系卡维地洛*抗氧化作用、抑制平滑肌增殖作用121附加受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用ISA作用*卡维地洛+++++++++-+++美托洛尔+++----比索洛尔+++----布新洛尔++++++-+-常用受体阻滞剂药理作用比较药理作用1、受体阻滞作用实验表明卡维地洛可竞争性地抑制肾上腺素诱发的心率加快和心肌收缩力的加强,作用持续15-16小时,在缺氧和心肌梗塞动物模型中静注卡维地洛可减少梗塞面积47%-89%，提高生存率。健康人服卡维地洛在降低静息血压时，不伴随反射性心率加快。药理作用2、1受体阻滞作用本品阻滞突后膜1受体，扩张血管，降低外周血管阻力。3、钙拮抗作用卡维地洛可抑制钙向细胞内流，减慢房室传导，延长有效不应期，降低心肌收缩力，减少心脏作功卡维地洛药理作用4、抗自由基和抗氧化损伤作用卡维地洛可消除体内产生过量氧自由基，抑制氧自由基诱发的脂质过氧化，保护细胞免受损伤，对心、脑、神经元、内皮细胞有保护作用。5、抑制平滑肌细胞增殖作用卡维地洛（0.1-10mol/L）可抑制平滑肌细胞增殖因子（血管紧张素II、凝血酶、内皮生长因子血小板源生长因子等）引起的血管平滑肌细胞增殖。卡维地洛药代动力学1、本品口服后迅速吸收，血药浓度在1-2小时达峰值，剂量和血药浓度呈线形关系。2、进入血液后95%和血浆蛋白结合。3、血浆半衰期7-9小时4、主要在肝代谢，69%代谢产物经胆道从大便排除。低于2%由肾排除。有肾功能不全者一般不须调整剂量。卡维地洛卡维地洛与高血压联和使用α、β受体阻滞剂治疗高血压•外周血管阻力：降低•心输出量：不变或增加•脂质：无作用/阳性•胰岛素敏感性：无作用/阳性•肾血流和肾小球滤过率：不变或升高卡维地洛:治疗高血压36个安慰剂－对照试验Meta分析1050-10-5-20-15治疗2－4周后血压的平均改变(mmHg)收缩期舒张期25mgqd50mgqd25mgbidStienenandMeyer-Sabellek(1992)(n=3412)01020304050607080卡维地洛vs阿替洛尔卡维地洛vs卡托普利卡维地洛vs硝苯地平卡维地洛vsHCTZ降压反应率:卡维地洛和其他药剂比较*反应=舒张压90mmHg%反应*Moser(1998)卡维地洛和美托洛尔对高血压患者心输出量急性和慢性作用比较用药前用药2小时后用药24小时后用药4周,最后一次剂量2h后心输出量(升/分钟)*p0.05vsplacebo;**p0.01;***p0.005卡维地洛(25–50mg/天)(n=12)美托洛尔(100–200mg/天)(n=12)87654************6.296.616.274.896.215.476.304.93Weber(1996)肾上腺素阻滞和左心室重构:卡维地洛的作用卡维地洛左室舒张末期大小改变(cm)左室收缩末期大小改变(cm)-0.25-0.15-0.050.050.150.2506月12月-0.4-0.200.20.406月12月p=0.06p=0.001安慰剂卡维地洛l安慰剂卡维地洛Australia/NewZealandHeartFailureResearchCollaborativeGroup(1997)安慰剂卡维地洛对血脂异常患者的脂质代谢影响Hauf-Zachariou(1993)1086420(mmol/l)基值6个月0.931.037.46.35.04.02.92.5低密度脂蛋白-胆固醇l总胆固醇低密度脂蛋白-胆固醇l甘油三脂n=110中位数±四分位数有关心衰理论和实践的进展第一阶段（解剖学阶段）：——20世纪70年代以前——认识形成心衰的疾病——心衰是心肌收缩功能不足所致——治疗：强心药（洋地黄）和利尿第二阶段（血流动力学阶段）：——20世纪70年代至90年代——认识心衰的血流动力学机制——心衰中前后负荷的作用——治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物有关心衰理论和实践的进展第三阶段（神经体液阶段）：——20世纪90年代以后——认识交感、副交感系统在心衰中的作用——认识RAS系统在心衰中的作用——认识许多新的内分泌因子——认识到心衰的代偿因素的持续存在会走向反面，成为预后的不利因素——治疗：对ACEI治疗心衰的重新认识，β-阻滞剂的临床应用第四阶段（分子生物学阶段？）：——基因在心衰中的改变——基因治疗？有关心衰理论和实践的进展有关心衰的研究向两个方面发展：微观方面：心衰发病的分子生物学机制及基因治疗宏观方面：大规模临床试验——新药的临床评价——老药的重新评价——观察重点为预后指标：总死亡率、心脏病死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活质量等β-阻滞剂治疗心衰的机制心衰时，交感张力增高，β-受体密度下调，心肌内源儿茶酚胺合成减少。Β-阻滞剂可逆转这一过程β-阻滞剂治疗心衰的机制β-阻滞剂可减慢心率，保证充盈β-阻滞剂可降低心肌氧耗量，使缺血改善β-阻滞剂有降压作用，可用于高血压合并心衰β-阻滞剂有一定抗心律失常作用β-阻滞剂治疗心衰的机制心衰时，交感张力增高，可激活RAS系统，产生不利作用。β-阻滞剂可逆转这一过程β-阻滞剂可改善舒张功能地高辛利尿剂改善疾病的预后治疗其他症状ACE抑制剂阻滞剂控制血容量心衰时不同药物的治疗作用受体阻滞剂的作用时间0临床有益临床恶化1–23–45–67–89–1011–12月中枢交感神经系统活性心交感神经活性肾＋血管交感活性1受体2受体1受体心肌肥大+死亡,扩张,缺血+心律失常血管收缩钠水潴留心衰时的某些病理生理改变交感神经兴奋1受体2受体1受体心脏毒性美托洛尔普萘洛尔卡维地洛不同β-阻滞剂的作用机制受体阻滞剂心输出量肾血流钠水潴留心衰加重单纯β-阻滞的不利之处受体阻滞心输出量肾血流量钠水潴留心衰加重受体阻滞受体阻滞具有α-阻滞作用的β-阻滞剂的优点比第二代受体阻滞的保护作用更全面、更完善——卡维地洛能全面阻滞1、1、2三种受体，降低心脏肾上腺素能活性，保护心肌，而美托洛尔仅能阻滞1受体——卡维地洛具有血管扩张活性，不会产生心肌过度抑制，还可代偿心肌功能——卡维地洛独具抗氧化作用、逆转左室肥厚和血管重构作用卡维地洛（金络）β-受体阻滞剂在心衰中的应用情况Waagstein于1975年第一次报告在7例病人中普萘洛尔静注改善心衰的症状Ikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验,观察扩张性心肌病中β-阻滞剂治疗的经验80年代初，在B-HAT试验中，首次观察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡率和猝死率β-受体阻滞剂在心衰中的应用情况BHAT试验（一）目的：急性心肌梗塞后常规服用普奈洛尔是否可明显降低死亡率方法：3837例心肌梗塞后5-21天随机分为普萘洛尔组和安慰剂组随访27个月普萘洛尔剂量：180-240mg/日β-受体阻滞剂在心衰中的应用情况BHAT试验（二）总死亡率(%)冠心病死亡率(%)猝死发生率(%)心衰组总死亡率(%)无心衰组总死亡率(%)心衰组猝死率(%)普奈洛尔7.26.23.313.35.95.5安慰剂9.88.54.618.47.810.4结论：新近心肌梗塞病人无β-阻滞禁忌者推荐使用普萘洛尔至少三年β-受体阻滞剂在心衰中的应用情况Waagstein于1993年第一次报告随机双盲安慰剂对照多中心试验——美托洛尔扩张性心肌病试验（MDC）。证实美托洛尔可被很好耐受，用药组生活质量改善，左室射血分数增加但未能减少死亡率β-受体阻滞剂在心衰中的应用情况先后有美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、布新洛尔等进行过临床试验对死亡率的影响不一大多数试验证实β-阻滞剂可减少心衰病人猝死心衰病人应用β-受体阻滞剂多中心临床试验中死亡率结果药物试验N(%)安慰剂N(%)β-阻滞剂pRR美多心安MDC21/189（11.1）23/194（11.8）0.69NAMERIT-HF217/2001(10.8)145/1990(7.3)0.00620.66(0.53-0.81)比索洛尔CIBIS-I67/321(20.9)53/320(16.5)0.22NACIBIS-II228/1320(17.3)156/1327(11.7)0.00010.66(0.54-0.81)卡维地洛ANZ26/207(12.5)20/208(9.7)NS0.76(0.42-1.36)US卡维地洛31/398(7.8)22/696(3.2)0.0010.35(0.20-0.61)合计590/4436(13.3)419/4735(8.8)0.00010.67(0.57-0.76)β-受体阻滞剂多中心临床试验中猝死的发生率药物试验N(%)安慰剂N(%)β-阻滞剂pRR美多心安MDC12/189（6.3）18/194（9.3）0.36NAMERIT-HF132/2001（6.6）79/1990（3.9）0.00020.59（0.45-0.78）比索洛尔CIBIS-I17/321（5.3）15/320（4.9）NSNACIBIS-II83/1320（6.3）48/1327（3.6）0.00110.56（0.39-0.80）卡维地洛ANZ11/207（5.3）10/208（4.8）NS0.90（0.38-2.11）US卡维地洛15/398（3.8）12/696（1.7）〈0.050.48（0.0-0.98）合计271/4436（6.1）181/4735（3.8）0.0010.62（0.47-0.77）在扩张性心肌病中短期和长期使用卡维地洛对休息和运动时血流动力学、运动能力的作用MetraM，etalAmCollCardiol1994Dec;24(7):1678-87观察疾病：扩张性心肌病目的：观察卡维地洛短期和长期的作用设计：随机，双盲，安慰剂对照病人：40例扩张性心肌病，已用洋地黄、利尿剂ACEI随访：4个月治疗：卡维地洛6.25mgbid开始，逐渐加量至25mgbid或安慰剂在扩张性心肌病中短期和长期使用卡维地洛对休息和运动时血流动力学、运动能力的作用结果：①卡组用药8小时后心率、肺动脉压、肺楔压下降②卡组用药4个月后，休息和运动CI、SI、SWI增加，右房压、肺动脉压、肺楔压进一步下降③长期用药后左室EF由20±7%↑至30±12%④长期用药后次极量运动试验、生活质量和NYHA分级均有所改善结论：卡维地洛在扩张性心肌病中短期可降低心率、肺动脉压和肺楔压，长期可增加休息和运动收缩功能，改善生活质量，增加运动耐受性1995年以来，已有5个大系列随机、安慰剂对照研究，有4个在美国，1个在澳大利亚-新西兰，评价了卡维地洛对1500名心衰患者治疗6~18个月的疗效。大多数患者在接受了利尿剂、ACEI和地高辛的基础上使用卡维地洛，均取得显著疗效卡维地洛治疗心衰的临床试验卡维地洛心衰试验Packer,M,etalNEngJMed1996;334:1349-1355观察疾病：充血性心力衰竭目的：评价卡维地洛在慢性心衰病人中对生存和住院的影响设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验病人：1094例，应用利尿剂、ACEI≥2月，心衰症状持续≥3月，LVEF≤0.35随访：6个月治疗：卡维地洛6.25mgbid开始，12.5～50mgbid或安慰剂卡维地洛心衰试验结果：①开放期5.6%