心肌细胞钙离子与心力衰竭

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心肌细胞钙离子与心力衰竭吴军舟,叶绽蕾,潘雪阳,曹群摘要:Ca2+是参与心脏兴奋-收缩耦联的重要环节,Ca2+的正常调节是心脏正常工作的基础。心肌细胞游离的Ca2+浓度的调节包括L型钙通道,Ryanodine受体和钙泵,心力衰竭发生时,心肌细胞中Ca2+的调节机制发生障碍。针对Ca2+调节机制的治疗也在治疗心力衰竭中有广泛的应用。本文分析Ca2+在心衰中的扮演的角色,寻找临床治疗心衰的方法。关键词:L型钙通道,Ryanodine受体,心力衰竭正文:1.心肌细胞内游离的Ca2+调节兴奋-收缩耦联是心脏力学活动的基本机制,在这个过程中,Ca2+起关键作用。心肌细胞游离的Ca2+浓度的调节主要有以下3个途径:1)L型钙通道:钙通道在心肌细胞膜上有两种,根据其不同电流特性分为L型和T型。与T型钙通道相比,L型钙通道具有大电导、高电压激活、长时间开放,能和多种拮抗剂作用的特点。L型电压依赖性钙通道(L—VDCC)存在于大多数可兴奋细胞膜上,是异四聚体多肽复合体,包含α1,β,α2/S亚基,在某些组织中还有γ亚基,允许去极化介导的Ca2+内流人胞。辅助亚基β、α2/δ均与αl亚基以非共价方式紧密结合,调节其生物特性以及使仅αl亚基锚定/镶嵌在细胞膜[15]。L型钙通道电流主要在快速去极化时引起动作电位的传播,参与心肌动作电位平台期的形成和维持。每一次心肌搏动都需要Ca2+经L型钙通道进人胞浆内,然后触发肌浆网释放大量的Ca2+,这个过程被Fabiato称为钙诱发的“以钙释钙”(calciuminducedcalciumrelease,CICR),具体机制见下。2)Ryanodine受体RyR(Ryanodinereceptor)是一种钙离子释放通道,由于和植物碱-Ryanodine呈高亲和力的结合,并受其调节而得名。根据不同的组织分布和药理学作用,RyR可以分为三类:RyR1、RyR2、RyR3。在心肌细胞中钙释放通道的主要类型是RyR2,RyR主要参与了心肌的兴奋收缩耦连,心脏起搏和心率失常的过程,CICR(calcium-inducedCa2+release,CICR)是心肌中基础钙离子释放(钙火花)的主要方式[18]。RyRs位于肌质网终池并与由质膜内陷形成的T管上的二氢吡啶受体(DHPR)由直接或间接的联系。RyRs的三维结构已经确定,三维重组图像显示RyR由两部分组成:一个较大的四重对称的棱柱状胞内复合体,为29×29×12nm和一个较小的跨膜复合体为7nm[17]。心肌的动作电位时,即T-管上的L型DHPR在去极化作用下开放引起胞外少量钙内流,会激活SR上的RyR2开放从而使SR内大量钙释放入胞将引起心肌收缩,即“以钙释钙”(calcium-inducedCa2+release,CICR)[16]。3)钙泵,包括细胞膜钙泵(亦称Ca2+-ATP酶),肌质网钙泵(sarcoendoplasmicreticulumcalcium-ATPase2,SERCA2)和Na+-Ca2+交换体(Na+-Ca2+exchanger,NCX).Ca2+-ATP酶在有Ca2+和Mg2+的条件下每水解一分子ATP可将细胞质内一个Ca2+单向运出细胞。而SERCA2每水解1分子ATP可转运2分子Ca2+离开胞质。[1,2,3]细胞膜去极化时Ca2+内流,位于横小管处肌膜的L型钙通道被激活,Ca2+内流激活通过“以钙释钙”(CICR)的方式触发肌浆网上RyR2释放更多的Ca2+,使胞浆Ca2+的浓度从0.1–0.2mM上升到2–10mM。[4]L型钙通道与邻近RyR2通道偶联作为一个功能体被称作为“钙火花”(Ca2+spark)。钙火花形态学包括钙火花峰值、空间尺度和存在时间而其动力学包括钙火花的上升相和衰减相。[5,6]细胞内Ca2+浓度由10-7mol/L增至10-5mol/L左右时,两个Ca2+与肌钙蛋白C结合,使其与肌纤蛋白的结合解除,肌球蛋白头部与肌纤蛋白之间发生横桥结合;同时细胞内游离Ca2+激活肌球蛋白头部ATP酶,水解ATP释放能量,促使横桥向线方向M线摆动,拖动细丝定向移动,肌节缩短。[7]心肌细胞舒张时,Ca2+与肌钙蛋白C解离,Ca2+的浓度降到舒张期水平,大约为100-300nM。大约75%的Ca2+被肌质网钙泵转运到内质网,而25%被Na+—Ca2+交换体转运出细胞。Ca2+经肌浆网上的Ca2+-ATPase(SERCA2a)被重摄取回肌浆网。SERCA2a的活性由受磷蛋白(PLB)调节,在非磷酸化状态下,PLB抑制SERCA2a的活性;而在磷酸化状态下这种抑制得以逆转。[2]2.心力衰竭状况下的Ca2+调节在心力衰竭的状况下,心肌不适的改变将导致细胞内Ca2+循环障碍,肌浆网Ca2+浓度下降,以致一旦有动作电位就会引起CICR释放更少的Ca2+并在E-C偶联产生更小的张力。细胞内流的Ca2+幅度下降,导致心肌收缩力下降。心力衰竭时细胞内cAMP含量减少,由cAMP介导的Ca2+内流减少。酸中毒影响膜电位,抑制电压依赖性通道的开放,使Ca2+内流减少和降低细胞膜β受体对去甲肾上腺索的敏感性,抑制Ca2+经受体依赖性通道进入细胞内。心衰时心肌细胞β受体下调,心肌细胞膜腺苷酸环化酶活性下降使细胞膜特殊磷酸化作甩减弱及cAMP介导的第二信使通道的Ca2+内流减少。[8]细胞内游离Ca2+的浓度、上升速率、下降速率直接影响到心肌的收缩和舒张活动。心衰时,Ca2+瞬变峰值降低,下降速率减慢,从而导致了心肌收缩和舒张同时受损,但收缩期功能异常往往先出现。研究发现收缩期Ca2+的浓度上升而舒张期的Ca2+浓度下降[9,10]。大量研究表明,收缩期的Ca2+再摄取减少,这与肌质网钙泵的活性下降功能降低有关。心力衰竭时,SERCA2a和RyR2基因表达下调,相关的mRNA和蛋白质减少,导致肌质网的Ca2+-ATP酶功能下降了,肌质网的Ca2+再摄取减少。受磷蛋白上16位丝氨酸和17位的苏氨酸磷酸化下降,抑制了SERCA2a的功能。[4]心力衰竭会导致PKA对RyR2的释放Ca2+通道过度磷酸化并且功能强化,令Ca2+泄漏,使得肌浆网Ca2+存贮减少。但由于Ca2+的再摄取减少降低了RyR2通道开放的几率,同时也减少了肌质网释放的可利用的Ca2+总量。有研究证实在衰竭心脏中PKA高度磷酸化增加了RyR2的对钙诱导激活的敏感性,导致RyR2功能的缺陷,肌浆网对钙的渗漏和钙瞬变增加。[2,11]β肾上腺素能神经下调导致PKA对RyR2的过度磷酸化,相应的补偿则是RyR2复合物的PP1(proteinphosphatase1)和PP2A的下调。RyR2的释放Ca2+通道通过PKA、PP1和PP2A调节,来完成对Ca2+调节而且,尽管心肌变性应答下调减弱,但是cAMP介导的途径依旧在发挥作用。因为肌浆网的Ca2+泄漏,使得游离的Ca2+浓度上升,相应的是NCX作用加强,将细胞内的Ca2+排出,以维持细胞内Ca2+浓度。[12]在心里衰竭中,很小的Ca2+瞬流,Na+内流和动作电位持续时间的延长都能导致NCX对Ca2+的内流增加。[13]心力衰竭时L型钙通道的丰度和功能均有变化,严重心力衰竭时,L型钙通道的丰度和功能呈平行性降低。[14,15]3.与Ca2+相关的心力衰竭的治疗的最新进展3.1.阻止Ca2+泄漏来治疗心力衰竭L型钙通道,Ryanodine受体和钙泵均参与Ca2+的调节,同时也表现出了在心力衰竭时自身的异常,因而能够调节这三者的药物也成了通过调节Ca2+的来治疗心力衰竭的选择。β受体阻断剂是广泛用于治疗心力衰竭的药物,出了其可以抑制心肌重构外,其另外的机制与阻止Ca2+泄漏有关。它通过降低细胞内cAMP的量来降低PKA的活性,减少对RyR2的磷酸化,不仅抑制了RyR2本身的活性,同时也使calstabin2与RyR2的结合增加,从而抑制了钙通道的开放。细胞内Ca2+代谢影响着心肌细胞的功能,目前的研究主要RYR2和SERCA上,对NCX为靶点的药物尚未应用于临床。[1]3.2.腺苷酸环化酶(adenylylcyclase,AC)由β受体阻断剂对Ca2+泄漏的作用机理可见,胞内Ca2+--cAMP—PKA通路对于Ca2+的调节至关重要。实验发现,腺苷酸环化酶(adenylylcyclase,AC)参与了心力衰竭过程中的Ca2+浓度异常[19]。2007年,在AC5基因敲除的小鼠中发现,AC5KO的小鼠寿命更长,其机理可能与心脏功能的保护和氧化应激相关[20]。因而也进一步提示AC成为治疗心力衰竭的新的靶点。结语Ca2+是参与心脏兴奋-收缩耦联的重要环节,L型钙通道,Ryanodine受体和钙泵是Ca2+调节的基础。心力衰竭时心肌细胞中Ca2+的调节机制发生障碍,针对Ca2+调节机制的治疗也在治疗心力衰竭中有广泛的应用,随着这些靶点的心力衰竭的药物研究,治疗会获得更大的进展。参考文献[1]韩娟,刘宏艳,肖照岑.心肌细胞钙离子转运与心力衰竭及药物治疗的研究进展[J]中西医结合心脑血管病杂志,2008,(02).[2]张媛,戴德哉.Ryanodine受体结构、功能的病变与心力衰竭及药物治疗[J].药学进展,2005,(02).[3]孙祝美.心肌细胞质膜与钙离子调控[J]中国现代实用医学杂志.2008,(07).[4]FedericadelMonte,RogerJ.Hajjar.Intracellulardevastationinheartfailure.HeartFailRev(2008)13:151–162.[5]赵婷,魏盛,方华强,王显花,郑铭,程和平.钙火花研究进展与瞻望[J].生物物理学报,2007,(04).[6]张广钦,付昱,阳冬梅,郝雪梅,白淑华,汤依群,E.G.Lakatta,程和平.L型Ca2+通道自发激活对静息心肌细胞钙火花的影响[J].中国科学C辑,2003,(05).[7]王道河,王中琰.心肌收缩钙与心力衰竭[J]临沂医专学报,1995,(01).[8]李爱民,祝善俊.心肌细胞内Ca2+代谢与心功能不全[J].国际心血管病杂志,1993,(05)[9]BeuckelmannDJ,ErdmannE(1992)Ca(2+)-currentsandintracellular[Ca2+]i-transientsinsingleventricularmyocytesisolatedfromterminallyfailinghumanmyocardium.BasicResCardiol87(Suppl1):235–243[10]MasahikoHoshijima,RalphKnöll,MohammadPashmforoush,KennethR.Chien.ReversalofCalciumCyclingDefectsinAdvancedHeartFailure.JAmCollCardiol.2006Nov7;48[11]杨泉,盖鲁粤,何昆仑.Ryanodine受体与心力衰竭[J].现代诊断与治疗,2008,(01).[12]WehrensXH,LehnartSE,MarksAR.Intracellularcalciumreleaseandcardiacdisease.AnnuRevPhysiol.2005;67:69-98.[13]DonaldM.Bers.AlteredCardiacMyocyteCaRegulationInHeartFailure.Physiology,Vol.21,No.6,380-387,December2006[14]林吉进,霍霞,丁报春.心肌L型钙通道/电流及其在心肌肥大和心力衰竭时的变化[J].中国病理生理杂志,2000,(09)[15]张朝,翟溯澜.心肌细胞L型钙离子通道分子结构与疾病.河南大学学报2007,(03).[16]OgawaY:.Roleofryanodinereceptors.CritRevBiochemMolBiol.1994,29:229–274[17]NakaiJ,Se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