心衰体液潴留.

心衰体液潴留治疗新进展南京医科大学第一附属医院心内科李新立教授去除体液潴留是心衰治疗第一步急性心力衰竭伴体液潴留可选择的治疗策略•利尿剂•血管扩张剂•正性肌力药•超滤ESCAPE研究:利尿剂剂量和死亡率关系住院期间利尿剂最大用量(mg)预测的观察到的0.00.10.20.30.40.50100200300400500600700死亡率HasselbladV,etal.JCardFail.2005G.MichaelFelker,ChristopherM.O’Connor,EugeneBraunwaldandfortheHeartFailureClinicalResearchNetworkInvestigators利尿剂在心衰中的效果的观察研究人群n比较终点危险比95％CI左心室功能研究19左心室功能异常，有或无心衰6797口服利尿剂vs安慰剂死亡率1.371.08-1.73洋地黄研究小组21慢性心衰2782口服利尿剂vs安慰剂死亡率1.311.11-1.55Butleretal22急性失代偿性心衰382静脉袢利尿剂剂量肾功能变化（0.3mg/dL变化）呋塞米每增加20-mg为1.041.004-1.076充血性心衰和肺动脉导管有效性研究23住院晚期心衰患者395静脉袢利尿剂剂量死亡率每次增倍剂量为1.151.025-1.28Eshaghianetal24住院晚期心衰患者1354口服利尿剂剂量死亡率每1/4位数剂量为3.42.4-4.7Neubergetal25慢性心衰1153口服利尿剂剂量＜＞80mg呋塞米死亡率中位数以上的剂量为：1.37P=0.004Philbinetal26急性失代偿心衰1150静脉利尿剂剂量住院死亡率每个剂量为1.111.16-1.17Mielniczuketal27慢性心衰183口服利尿剂剂量心血管事件对于剂量＞80mg为1.530.58-4.03Felker,G.M.etal.:Circ.HeartFail.,2(1),56-62,2009袢利尿剂对于急性失代偿性心衰患者可能具有致命的作用..．CircHeartFail2009;2:56-62“在极度危险的时刻,你可以与魔鬼同行,直至到达安全的彼岸”袢利尿剂在急性失代偿性心衰中必须的?魔鬼?缺少不了的魔鬼?RCToflowvs.normalsodiumdietinCHFRandomisedcomparisonofnormal(120mmol/d)andlowsodium(80mmol/d)dietin232patientswithchronicsystolicHFfollowedfor6months.Primaryendpoint–HFhospitalisation.ClinicalScience(2008)114,221–230ClinicalScience(2008)114,221–230Kaplan–Meyercumulativeeventcurvesforthesecondaryendpoint(readmissions+mortality)inthetwogroupsduring180daysoffollow-up急性心力衰竭伴容量超负荷症状可选择的治疗策略•利尿剂=一个离不开的魔鬼•有效•但可能影响肾功能•血管扩张剂(奈西立肽)•轻微有效•ASCEND-HF研究后对安全性没有更多顾虑•正性肌力药（左昔孟旦）•低血压和低排出时有效•如果不是以上状况则无效且安全性有问题•超滤•看起来是有效的,进一步的随机对照临床试验正在进行中•担心对肾功能的影响•血管加压素受体拮抗剂（托伐普坦）血管加压素AVP/抗利尿激素ADHBloodvesselsMyocardiumPlateletsKidneyEndothelialCellsAVP__+V1aReceptorsV2ReceptorsIncreasingSerumOsmolalityBaroreceptorsAngiotensinIIDecreasingSerumOsmolalityBaroreceptorsNatriureticPeptides•９个氨基酸的肽类激素•在下丘脑分泌•从垂体后叶被分泌到血液中Datafrom72subjectswithCHFadmittedtoOmiyaMedicalCenterinJapan.NakamuraTetal.IntJCard.2006;106(2):191-195.(n=10)(n=10)(n=19)(n=23)(n=20)血管加压素水平(pmol/L)1.74.95.5*13.4**26.9年龄匹配对照组NYHAClassINYHAClassIINYHAClassIIINYHAClassIV心衰患者AVP升高与严重程度相关P0.05P0.001403020100左心室重构AVPV1aV1aV2血管收缩后负荷前负荷H2O潴留低钠血症疾病进展AVP和慢性心衰的病理生理目前主要普坦类药物ConivaptanLixivaptanSatavaptanTolvaptan作用受体V1a/V2V2V2V2使用途径静脉注射口服口服口服开发公司AstellasCardioKineSanofi-AventisOtsuka上市情况美国上市未上市未上市美国、欧盟、日本上市中国：2011年9月批准托伐普坦治疗心衰优势•能有效降低充血性/容量超负荷状况•其效果要高于强效利尿剂•对伴有低钠血症的患者尤其合适，同时能纠正低钠状况•不刺激神经内分泌系统•不导致电解质紊乱•不影响长期生存率GuidelinesforTreatmentofAcuteHeartfailure（JCS2011）托伐普坦心衰领域主要临床试验•ECLIPSE-单剂量血流动力学•ACTIV–急性心衰,60天•METEOR–慢性心衰,52周•EVEREST–急性心衰,2+年•QUEST-急性/慢性心衰,14天•对神经激素和肾功能的影响单次服用托伐普坦后尿量增加和尿渗透压降低•单次口服托伐普坦后可导致尿量增加和尿渗透压降低•尿量增加呈剂量相关性ECLIPSE尿量尿渗透压单次服用托伐普坦后显著降低肺毛细血管楔压和右心房压ECLIPSEPCWPRAP•托伐普坦显著降低PCWP和RAP,但无量效关系•降低幅度较血管扩张剂如Tezosentan，Levisomendan,nesiritide温和，所以没有低血压的副反应8.718.72017.85.413.29.15.501020%N=8023916533011041163(20%)(22%)(37%)(46%)(51%)(68%)低钠血症、充血症状和尿素氮升高患者60天死亡率有改善*基线时有水肿、呼吸困难和颈静脉怒张总体低钠血症(Na+136mEq/L)BUN尿素氮(29mg/dL)充血*安慰剂托伐普坦AdaptedfromGheorghiadeMetal.JAMA.2004;291:1963anddataonfile.p=0.18P.05P.05ACTIVEINCHFP.05死亡或心衰恶化时间Log-Rank检验托伐普坦与对照组:p=0.0272研究时无事件发生的比例（%）0.40.50.60.70.80.91.0研究天数0285684112140168196224252280308336364392420AdaptedfromUdelsonetalJACC2007托伐普坦安慰剂METEOR21主要终点：入院第7日或出院日基于目测所得总体临床状况和体重综合评分口服托伐普坦30mgQD安慰剂QD口服托伐普坦30mgQD安慰剂QD随机化试验B试验A中心被分配入试验A或B7日或出院日住院期间每日访视直至第7日或出院日从2003年10月7日到2006年2月3日期间4133pts入组n=2048n=2085短期临床状态试验设计长期结局试验Gheorghiade,etal.JCardFail.2005;11:260-269.2248小时7天安全性随访口服托伐普坦30mgQD(n=2072)安慰剂QD(n=2061)随机化1065死亡双重主要终点:•所有原因死亡率改善/非劣效性•心血管死亡或心衰住院改善Gheorghiade,etal.JCardFail.2005;11:260-269.因心衰恶化住院联合结局试验设计短期：苏麦卡®明显改善心衰症状74.373.768.070.564666870727476第1天的呼吸症状第7天的水肿症状改善率(%)托伐普坦组安慰剂组n=1829n=1835n=1600n=1595P0.001P=0.0224所有病因死亡率TLVPLCPeto-PetoWilcoxonTest:P=0.68TLV30mgPLACEBOProportionAlive0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0MonthsInStudy03691215182124207218121446111285958940423997206117811440110984058040023395HR0.98;95%CI(.87-1.11)Meetscriteriafornon-inferiority心血管死亡率或心衰住院率Peto-PetoWilcoxonTest:P=0.55TLVPLCProportionWithoutEvent0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0036912151821242072156211468346073962711495820611532113781959738525514355HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLV30mgPLACEBOMonthsInStudy长期总体结局Konstametal.JAMA2007长期低钠亚组：有改善倾向SubjectswithBaselineSodium130mEq/L(ITTPopulation)OverallCVMortality/Morbidity(ITT)HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLVPLCp0.05HazardRatio:0.60395%CILimits:0.372,0.979MonthsinStudy0369121518212438231412107531541913984222PlaceboTolvaptanSubjectswithBaselineSodium≥130mEq/L(ITTPopulation)HazardRatio:1.06595%CILimits:0.973,1.165)TLVPLC036912151821242034178414241095844580398235952007174814151090824569394228921.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0MonthsinStudyProportionRemaininginStudy26QUEST研究设计•多中心,随机,双盲,安慰剂对照•加用,同时服用的利尿剂剂量恒定托伐普坦15mg,qd安慰剂,qd810-3-2-11234567-7~-4914~17治疗期移入期住院同时服用的利尿剂剂量恒定筛选★知情同意治疗后观察(随访)TolvaptanPlaceboInformedConsent133Run-inPeriod124Randomized5357Completed4551Discontinued8627托伐普坦对于心源性水肿的有效性和安全性研究•对于慢性心衰使用利尿剂后仍然有细胞外容量超负荷患者，加用托伐普坦15mg/天，连续７天，研究其有效性和安全性•主要入选标准•接受下面其中一种利尿剂治疗•仍然有细胞外容量超负荷症状28体重变化CircJ73(Suppl.1):127,2009Day+1+2-4-3-2-1012随访治疗期01234567ChangefromBaseline(kg)所有观察病例安慰剂(n=57)托伐普坦(n=53)Mean±S.D.29尿量和摄入量变化[尿量][摄水量]