新药开发临床前研究应具备的条件与CRO系统

新药开发、临床前研究应具备的条件与CRO系统新药开发研究的特殊性•高风险（Highrisk,1/1~3万个化合物）•高投资（HighCost,11亿US$/个）•高度控制与管理（HighlyRegulated）•高度竞争性（ExtremelyCompetitive,质量和市场）•高度复杂的综合研究（VeryComplex）新药（化学药）的开发的高投资与高风险•总费用11亿2千5百万美元图115年内新药研发成本的比较52450US$0.00US$200.00US$400.00US$600.001全球对新药研发（R&D）的投入1981年1996年新药（化学药）的开发过程研究时间（年）筛选/目标化合物研究阶段12~14上市后的监察IV期临床试验10~12注册、上市101III期临床试验8~92~5个II期临床试验6~85~10个I期临床试验4~610~20个临床前试验0~410，000~30，000个化合物的合成与筛选新药R&D的一般过程表A新药的投入飙升惊人111.25US$0.00US$10.00US$20.001全球新药开发的成本1981年1996年新药开发的高度控制与管理（HighlyRegulated）•新药研究与临床试验应经行政管理部门审批•符合GLP、GMP、GCP的规范要求•研究过程中的监督•申报资料的专家评审•SDA批准上市•上市后安全性与有效性的监测（在美国仅喹诺类抗生素，经FDA的批准已撤销了3个：替马沙星、曲伏沙星（肝脏毒性），格帕沙星（心脏毒性））环丙沙星可能导致溶血、胆汁郁积、Q-T延长、猝死。药品研发过程中的高度竞争性（ExtremelyCompetitive）•产品品质、科技含量、性价比、资本运作等都围绕着新药研发展开。•跨国公司的合并，以集中资本，以利于新药研发•例如：“葛兰素—威康—史克必成”、“法玛西亚---普强--孟山都”等大公司的强强联合•美国、日本、欧共体对国际药品市场的瓜分美、日、欧共体对全球药品的垄断美国30%日本30%欧共体30%其他10%高效益（HighBenefit）•市场规模显著增长•销售额显著增长全球药品品种分布00.511.521美国日本欧共体其他世界药品市场规模:3080亿美元（1998年）42%28%13%2%1中国日本欧盟北美年销售额超过5亿美元的单个品种310600102030405060701985年1995年2000年系列2全球人均年消费药品量US$500450US$200US$8US$501002003004005001美国日本欧盟和俄罗斯东南亚和中国印度次大陆和非洲非常复杂的综合研究（VeryComplexStudy）•应有跨学科的大协作组的强强合作•需要许多实验室与研究者的大力配合•临床医、护人员、Monitor、电脑数据处理人员、生物统计学家、药动学研究人员的大力合作•强有力的协调、统筹领导者2001年几家大型药厂的资本回报0%10%20%30%40%1默克公司礼来先灵葆雅中医药发展的现状•我国中医药在产品开发方面为人类健康作出了巨大贡献•建国以来，我国医学事业的巨大进步•改革开放以来，新药研究发展迅速续：•目前临床常用药均可生产，10多年来批准的中药新药达1000多种。新品研究的水平大幅上升SDA成立（1998年）GLP、GMP、GCP、GSP的全面推广、施行。对药品研究、生产、流通、使用等各环节施实全程立法、管理。存在的问题•1.基础研究薄弱（如中药作用的物质基础不明、检测方法落后）•2．科研投入严重不足•3，科研管理严重滞后•有7000多家制药企业,其中合资企业1690，达到GMP要求的不足1/10；•药品批发企业1.6万家，零售企业7万多家，达到GSP要求的不足1%；•中成药品种5000多种，低水平重复者居多；3000多种西药，99%以上是仿制药；4.制药工业水平与发达国家相比差距太大•药材生产中只有极少数符合GAP的相关标准•从原料、半成品、成品到包装材料均缺乏竞争力5.在国际市场上的竞争力弱•1997年全球中草药的贸易额达160亿。中国企业的份额不足1%。其中大多数是原生药材的出口•日韩采用所谓“标准制剂”•德国是欧洲传统的天然药强国•日本占10多亿美元，其中救心丹（六神丸）单品种的创汇1亿多美元•韩国采取拳头产品的策略，取得佳效。欧盟市场上90%的人参产品为韩国货全球重视天然药物的开发•真菌“伪黑团壳”中分离出一种5环化合物，口服有胰岛素样作用•从雪花莲中得到的雪花胺，治疗老年痴呆症有效•大麻提取物可用于治疗多发性硬皮病•从角叉菜中制取的卡拉胶治疗肌营养不良症有效6.新药研发水平太低•以仿制为主•以二、三、四类西药为主（占93%）•创新药严重不足（不足1%）7.科技含量普遍不高•劣药:如a.麦迪霉素胶囊（肠溶），淘汰100多家（溶出度），而日本为胃溶胶囊，肠溶则在血中的血药浓度很低。中药一大批口服液质量不合格b.Vc银翘片：Vc基本无效续：•中药中有一些是“神仙药”：如五十年代的“神农丸”（1958年），六、七年代的“肿节风”、“抗癌片”、“农吉利”•有一些药有较严重的副作用：如：金嗓子喉宝、复方罗布麻片----阳萎；消核片-----肝损伤；三九胃泰----药疹临床前研究应具备的条件处方饮片疗效药材半成品中成药临床应用评价中医理论指导科研设计及规范高新技术应用生产质量方法指标疗效是核心质量控制是关键中药新药的研发流程必备的条件主要有•必须有完整的、具有防病、治病，开发前景良好的新药申报资料•所报的资料必须符合新药研究的技术要求•有充分的实验依据证明新药的主要药效功能与同类对照药相比具有更好的疗效•A.综述资料B.药学资料C.临床前药理与毒理资料一、必须有完整的、具有防病、治病，开发前景良好的新药申报资料如：有人申报一个抗生素喷雾剂（原则性的错误）二、所报的资料必须符合新药研究的技术要求•药学资料应以现代实验技术为依据•药理与毒理应能说明问题以此充分证明目的药物的安全性、有效性•经过省（市）、国家SDA的批准后，方能进入临床试验（一）药学部分•（1）新药原料(原料料、原生药材)的鉴定、制备工艺或合成线路要求：先进、合理、可行、经济、有科学的药品质量检验及质控方法（2）制剂工艺的制备•要求安全、有效、可控、稳定•尽可能地采用新技术、新设备、新工艺、新辅料（3）质量标准研究（4）质量稳定性研究（二）药效、毒理•毒理（长期毒性实验、急性毒性实验）•药效（主要药效、一般药效学实验）（2）必要的临床前药理（主要药效与一般药理资料）•A.中药单体的研究方法与西药相同，应有药动学资料（包括药物的吸收、分布、代谢、排泄）。一类药提供作用机理研究的资料。•B.中药应符合中医理论•C.有充分的实验依据证明主要药效功能与同类对照药相比，具有更好的优点。中药的主治功能应符合中医理论(1)必要的临床前毒理研究资料•以判断进行人体实验是否有足够的安全保证。（应符合GLP的要求）•A.周密而详细的不同种属动物实验，至少包括2种以上不同种属动物的急毒与长毒资料•B.提供安全剂量、毒性剂量了解毒性靶器官以及毒性能否恢重续：•D.一类新药应考虑其特殊毒性及有无致类变、生殖毒性及致癌任用•E.一、二类中药新药应作药代动力学研究（三）临床部分•提供周密而详细的人体试验计划人体试验计划•要求：应符合GCP的有关规定•只有在能预测对受试人群利大于弊时才能进行•还应注意生物种属的差异：如青霉素对豚鼠的毒性很大，但于人体无毒三、有充足的证据说明比同类药好•高效•速效•长效•携带方便新药的CRO（contractresearchorganization）系统（合同研究组织）•学术或科研机构•以科学家为主组成•是以书面委托合同为特征的•是一种社会分工的大趋势•药厂在新药开发的过程中只是决定“作什么”及前期工作的摸索我们的对策•行业评论家：未来的中国药业，机遇与挑战并存，无须气馁，也不容过分乐观•高度重视新品的R&D上•重视软课题的研究（脑库）•西药仿制上下大力气•中药创新方向上作大文章谢谢