急性心衰救治的新方法.

消除急性心衰充血新方法StevenR.Goldsmith,MD明尼苏达大学医学教授亨内平医学中心(HCMC)心衰和心血管研究主任明尼苏达心衰联盟主席临床背景•急性心力衰竭(AHF)发病率和费用逐年增高美国每年心衰住院100万次总费用300亿美金•尽管使用了有循证医学证据且总体能改善症状的药物和治疗，急性心衰的预后依然很差60-90天再住院和/或死亡率达30~45%•亚急性/急性“充血”是导致急性心衰住院的主要原因主要内容•复习下我们目前对充血的理解，充血对急性心衰症状和预后的重要性•回顾目前治疗急性心衰充血的方法，特别关注对预后都没有改善•总结下目前消除充血策略的生理学机理，并提出一种新方法–排水剂FonarowGC.RevCardiovascMed.2003;4(Suppl.7):21ClelandJGetal.EurHeartJ.2003;24:442急性心力衰竭通常是由于充血•呼吸苦难(%)89•静息时呼吸苦难(%)34•啰音(%)68•肢体水肿(%)66•放射影像学显示肺充血(%)75急性心衰时血流动力学SBP140mmHg50%SBP90-140mmHg48%SBP90mmHg2%平均心率(bpm)90PCWP(mmHg)25–30心排指数通常正常1FonarowGC.RevCardiovascMed.2003;4(Suppl.7):212TheVMACInvestigators.JAMA.2002;287:1531充血的原因•身体总体容量增加•血压没有控制好•内脏循环容量发生急性迁移•左室功能发生变化•心率不齐一种神经激素风暴•急性心衰患者有血管收缩、钠潴留和心律紊乱•急性心衰患者去甲肾上腺素PNE、肾素活性PRA和血管加压素AVP等水平增高•尽管接受基础神经激素阻断治疗，急性心衰患者还是经历“神经激素风暴”，引发一些列恶性循环、负荷增加并额外激活神经激素•美国充血性心力衰竭的发病率逐年增高。心衰时不仅心室功能受损，身体内在血管收缩物质包括去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ和血管加压素增高。•这些物质释放的原本是为了代偿(在血流不足的情况下维持灌注压),但交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及血管加压素系统促进了心衰病理发展。•心衰时血管过度收缩加重衰竭心肌负担，新的充血性心力衰竭的治疗策略是拮抗血管收缩物质。数据显示选择性阻断肾素-血管紧张素系统是有用的。初步数据显示抑制交感神经系统可能也有帮助，•抑制血管加压素的动物实验正在进行。从这些研究中我们可能找到新的和更有针对性的治疗心衰方法充血性心力衰竭中的神经内分泌轴GaryS.Francis,StevenR.Goldsmith,T.BarryLevine,MariaTeresaOlivari,andJayN.Cohn,Minneapolis,MinnesotaAnnInternMed.1984Sep;101(3):370-7为什么我们要关注充血•充血通常是心衰失代偿的原因，增加医疗费用•对肾功能有不良影响•对心功能有不良影响•如果充血非常严重或不能及时消除，则预后不良6.314.511.47.842.23.501020N=31969250140179204115(21.6%)(78.4%)(44%)(56%)(64%)(36%)*Edema,dyspnea,andjugularvenousdistentionatbaseline.GheorghiadeM.JAMA.2004.ACTIV:充血和60天死亡率死亡率(%)总体1361362929严重不严重[Na+]BUN充血*CONGESTIONINDOSEANDCARRESS.AnuradhaLalaetal.CircHeartFail.2015;8:741-748Copyright©AmericanHeartAssociation,Inc.Allrightsreserved.DOSE和CARRESS研究中充血情况出院时充血状况与60天事件率治疗急性心力衰竭时积极消除充血对肾功能和生存率的潜在影响•背景：治疗急性失代偿性心力衰竭时过度利尿使血管内容量耗竭被认为是肾功能恶化原因。如利尿速度大于血管外液体充盈到血管内速度，血管内一些物质如血红蛋白和血浆蛋白质等浓度增高。假设血液浓缩与肾功能恶化相关，以此进一步了解积极消除水肿和预后关系。•方法和结果：选取ESCAPE研究中基线和出院时均有血沉、白蛋白和总蛋白数据的患者(n=336)。评估从基线到出院时这些参数的变化，评分2的患者有血液浓缩。有血液浓缩现象组的袢利尿剂用量更大、体重/体液减轻更多、充盈压下降更多(所有项目P0.05)。肾功能恶化与血液浓缩强相关(比值比5.3,P0.001)；而与右心房压力变化(P=0.36)和肺毛细血管楔压(P=0.53)没有关系。血液浓缩患者180天死亡率明显低(危险比0.31,P=0.013)，基线调整后，这种特征更明显(危险比0.16,P0.001)。•结论：血液浓缩往往由过分积极去除体液导致，与肾功能恶化显著相关。但是血液浓缩能显著提高生存率。这些观察似乎显示:积极消除充血，即便在发生肾功能损伤的情况下，依然能够改善生存率。(Circulation.2010;122:265-272.)TestaniJMetal.Circulation.2010;122:265-272血液浓缩与生存率关系充血影响肾功能•中心静脉压/肾静脉压/肾间质压增高对GFR有不良影响•降低中心静脉压/肾静脉压/肾间质压能改善GFR•如果肾静脉/间质压升高，同时肾动脉和小动脉压力降低，患者的GFR会进一步下降充血:心脏效应•心室壁收缩和舒张压力增高，导致心肌氧需求/供给不平衡及缺血•充血和缺血所导致的神经激素激活可导致心肌坏死和凋亡•生物标志物阳性的急性失代偿性心衰ADHF患者死亡率较生物标志物阴性患者高急性心衰的治疗目标•减缓充血本身以及充血症状•使增高的血压正常，并防止低血压•治疗原发病，如缺血、心率不齐•避免肾功能恶化•避免神经激素激活目前治疗急性心衰方法•吸氧和抗焦虑•袢利尿剂•血管扩张剂(硝酸甘油、奈西利肽、卡培立肽)目前急性心衰治疗循证医学证据•吸氧和抗焦虑-没有(除非有低氧，氧气可能是有害的)•袢利尿剂-没有•任何一种血管扩张剂–没有袢利尿剂•袢利尿剂目前是标准治疗•袢利尿剂可快速降低血管内容量、降低充盈压，但对心输出量、体循环血管压力和动脉压力影响很复杂•袢利尿剂通过改变致密斑的钠浓度引发管-球反馈从而快速降低GFR•袢利尿剂可急性和慢性低加重神经激素失衡，导致肾小管增生1hHeartRate(beats/min)959085802h3h4hC****Time20min心率1hMeanArterialPressure(mmHg)1009590852h3h4hC**Time20min平均动脉压1hStrokeVolumeIndex(mL·beat-1·m-2)302824222h3h4hC**Time20min26*每搏指数1hSystemicVascularResistance(dyne·s·cm-5)18001700150014002h3h4hC**Time20min1600**1300体循环血管阻力1hLeftVentricularFillingPressure(mmHg)35302h3h4hC**20min25**20*PCWPTime1hMeanRightAtrialPressure(mmHg)13122h3h4hC**Time20min11**7**1098右心房压力静脉呋塞米的血流动力学1hReninActivity(ng·mL-1·h-1)18161282hC10’20’****1014Time血浆肾素活力血浆去甲肾上腺素1hNorepinephrine(ng/mL)9008007006002hC10’20’Time1hArginineVasopressin(pg/mL)10.002hC10’30’Time9.008.007.006.005.00血浆血管加压素********呋塞米导致的神经激素反应N=16forbothgroups.P=.038fromlog-rankstatistics.呋塞米对心衰生存率影响SurvivalUntilFS0.16DaysofPacing1.00.80.60.40.20.0010203040506070FurosemidePlaceboMcCurleyetal.JAmCollCardiol.2004;44:1301-1307.超滤:袢利尿剂的替代方法•较少神经激素激活(虽然对于慢性心衰消除充血的起始作用相当，但降体重/充盈压的作用更持久(Agostonietal1994)•急性心衰消除充血的作用相当，总体神经激素和血流动力学特征更胜一筹(Gigliolietal,2010)•体重降低更佳，安全性相当但结局更佳(RAPID,UNLOAD)•一过性肾功能损伤，对心肾综合征患者无益处(CARRESS)血管加压素V2受体拮抗剂替代袢利尿剂?•V2受体拮抗剂可调节渗透压逐步消除充血•V2受体拮抗剂较少急性血流动力学变化，对肾脏和神经激素没有不良反应•许多临床试验均显示了在袢利尿剂基础上加用V2受体拮抗剂的益处•尚无长期研究验证V2受体拮抗剂作为袢利尿剂的替代品产生/消除水肿的力V2受体拮抗剂对形成水肿各种力的影响托伐普坦对血流动力学影响Placebo15mg30mg60mgCI(L/min/m2)0.4(0.06)0.3(0.07)0.5(0.07)0.6(0.08)NSSBP(mmHg)-2.9(19)-1(15)-1.6(17)-1.7(18)NSPVR-42(18)-41(17)-99(23)-108(18)NSSVR-327(65)-237(73)-345(52)-355(60)NSHR(bpm)0.4(10)-0.1(9)3.3(9)4.3(12)NS托伐普坦对PCWP影响-8-7-6-5-4-3-2-10Placebo15mg30mg60mgTolvaptanChangeinPCWP(mmHg)******-4.2-6.4-5.7-5.7*p=0.003**p=0.04***p=0.03Ftestp=0.056(pg/ml)(ng/ml/hr)服用前和服用后６小时差别n=6,Mean+SEM,*p0.05,**p0.01vs.control,##p0.01vs.Furosemide1mg/kg05101505101505101505101505010015020025005010015020025000.10.20.300.10.20.3托伐普坦(mg/kg)呋塞米(mg/kg)0.313100.31300.313100.3130ΔAVPΔ血浆肾素活性Δ肾上腺素Δ醛固酮(pg/ml)(ng/ml)************托伐普坦(mg/kg)呋塞米(mg/kg)呋塞米和托伐普坦对神经激素影响%ChangevsPlacebo******p0.05vsPlacebo;**p0.001vsPlaceboCostello-Boerrigteretal,AJP2005托伐普坦和呋塞米对肾脏血流动力学影响托伐普坦作为加用的临床试验•ACTIV•EVEREST•QUEST•AQUAMARINEEVEREST住院患者结果•第1天患者呼吸困难改善更佳•出院时体重降低更多•血钠水平偏低患者获得纠正•对肾功能没有不良影响33托伐普坦对充血的效果*CircJ73(Suppl.1):127,2009Mean±S.D.[肝肿大][静静脉怒张](n=17)(n=18)(n=27)(n=19)(ttest)安慰剂托伐普坦治疗末(LOCF)*有症状的病人数[水肿](Fisher’sexacttest)[体重]P=0.07P=0.03(ttest)P=0.03(n=36)(n=38)(ttest)(n=57)(n=53)P0.0001**-4-3-2-1012Changef