急性早幼粒细胞白血病的治疗(综述)

急性早幼粒细胞白血病的治疗（综述）原创2016-05-03dengziyu急性早幼粒细胞白血病（acutepromyelocyticleukemia，APL）是急性髓细胞白血病（AML）的一种类型，该病分子生物学异常为17号染色体上的RARα与15号染色体上的PML相互易位，形成融合基因，临床特征常伴有严重的凝血异常及出血风险。APL的治疗药物包括蒽环类药物、全反式维甲酸（ATRA）及三氧化二砷（ATO），但尚缺乏共识指导应用。意大利罗马第二大学的Lo-Coco教授近期在BritishJournalofHaematology发表了关于APL治疗的综述。APL是一种内科急症，由于确诊和及时就治水平的差异，其早期死亡率依然较高。常出现的弥散性血管内凝血（DIC）或原发性纤维蛋白溶解导致严重出血是的早期死亡率高的原因，同样也是治疗的障碍所在。因此建议在早期临床症状或形态学表现不典型时，及时应用ATRA以及新鲜冰冻血小板或冷沉淀预防严重的出血，有随机对照研究表明ATRA+ATO在对凝血异常的治疗效果优于联合化疗药物。APL患者基因检测染色体异常t（15；17）（q22；q21）是应用ATRA+ATO继续治疗的基础。输血支持治疗上需保持纤维蛋白原和血小板数值分别为1.5g/L及30~50×109/L以上。并且建议在治疗早期的10天内需要每隔6小时检测血凝及血小板观察有无异常，尤其是要注意高白细胞血症和恶性消耗性凝血疾病引起的出血风险。同样建议要预防性使用糖皮质激素防范出血及分化综合征（DS），但不推荐使用抗纤溶药物及肝素治疗。肝素可在有巨大血栓形成倾向的情况下使用，但其是否增加APL的临床获益一直存在争议。在2004年一项关于ATRA治疗的随机对照研究发现，基于伊达比星的方案加入ATRA治疗中高危APL患者可显著减低3年复发的累积发病率，并且提高患者的无病生存（EFS）及总生存率（OS）。在巩固治疗过程ATRA剂量调整的研究指出，针对中低危患者，增加ATRA的剂量并未显著提升总生存率，但可降低血液毒性及平均住院日期。最早在APL治疗中应用ATO起始于1990年。ATO在治疗ATRA联合化疗后复发的APL患者中表现出抗白血病疗效而被推荐为一线用药，ATO可以单独应用或者联合ATRA及化疗药物。在多个国家的多中心临床协作研究发现，ATO联合ATRA较两者任一单药应用可以取得较快的缓解率，并且显著降低PML/RARA基因转录水平及复发率，但也会带来较强的骨髓抑制及QT间期延长等方面问题。2013年由英国、德国和意大利主导的两项ATRA+ATO对比ATRA+化疗（AIDA）的随机对照研究发现，ATRA+ATO组整体在OS和EFS优于AIDA组，尽管肝酶学异常及QT间期延长发生率高，但在血液毒性方面较低。当前ATO针对低危APL患者治疗的效果确切，NCCN及加拿大专家小组推荐其为一线用药。目前主要讨论的问题是静脉应用ATO改为口服砷剂，尽管我国初步证据表明口服砷剂与静脉应用ATO+ATRA在低危组治疗相比疗效同样安全有效，但仍需要更多大型的随机对照研究验证。对于高危组的治疗，澳大利亚科学家建议ATO、ATRA及蒽环类药物联合应用。对于ATO引起的QT间期延长，推荐QT间期为500ms为暂停使用ATO，而不是之前的460~470ms。单纯应用ATO+ATRA治疗出现高白细胞血症，可应用羟基脲控制。该药的药理动力学显示约1/3的ATO可透过血脑屏障，这表明这些剂量的药物足以预防中枢性白血病的出现。多个国家的数据表明，APL的早期死亡原因主要是出凝血异常以及诊疗不及时引起，早期死亡率仍然是APL治疗的挑战。因此增强临床工作的重视及继续教育的学习，对提高该病的早期诊断和及时转诊专业医院救治，是降低早期死亡率行之有效的方法。早期APL治疗的主要方案为ATRA联合化疗药物，而且治疗后复发的问题已经有成熟的应对方案。三项研究表明通过分子学检测识别APL复发，可增加临床早期干预及治疗的获益。尤其是在诱导和巩固治疗后的2~4周对骨髓液进行PCR定量检测。欧洲血液病学协助组根据以往文献报道建议对复发APL的治疗，最佳选择是至少2周期的ATO+ATRA方案。在患者达到第二次的分子学缓解时需要选择自体造血干细胞移植或者延长ATO+ATRA疗程，这两项治疗选择暂无随机对照研究结果支持孰优孰劣，需要依据患者年龄、自身状况及第一次缓解时间。异基因造血干细胞移植一般在2周期的ATO治疗未取得分子学缓解或者第一次缓解后1年内复发者中推荐应用。2015年的NCCN指南建议针对复发的治疗方案须包括ATO，无论是早期复发还是晚期复发，也无论之前是否应用过ATO治疗。对于ATO治疗2周期后PCR检测依然阳性，且不能进行异基因造血干细胞移植的患者则推荐加入试验组进行研究。在针对ATO治疗后复发的患者建议年龄小于60岁可进行自体或异基因造血干细胞移植，也有研究表明持续5~6周期的ATO+ATRA方案应用而不进行造血干细胞移植也可能治愈，但在具体方案制定上仍无相关共识。有研究显示口服砷剂在复发和初发APL是有效的，并且安全性与静脉应用药物并无差异。他米巴罗汀（Tamibarotene）应用于复发/难治性APL治疗，体外实验中该药显示出较大的视黄酸受体结合容量，细胞视黄酸结合蛋白1低亲和力和增加潜在分化诱导。主要副作用为甘油三酯和胆固醇增高。APL在过去的二十年里，随着ATRA和ATO的应用其治疗效果发生了巨大改变。ATRA和蒽环类为基础的化疗方案仍然是APL治疗广泛使用的策略，ATO在APL治疗中单独或与ATRA联合使用，剂量小毒性低而效果明显备受推崇。ATRA+ATO方案在无事件生存率优于ATRA+化疗方案，并且复发风险低。然而现实中的数据表明，虽然APL治疗效果较前提高，但是早期死亡率改善尚不明显，这也是今后治疗的侧重点。