急性淋巴细胞白血病

急性淋巴细胞白血病1拼音jíxìnglínbāxìbāobáixuèbìng[返回]2英文参考acutelymphoblasticleukemiaALL[返回]3概述急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia,ALL）是一种起源于B系或T系淋巴祖细胞的肿瘤性疾病，原始细胞在骨髓异常增生和聚集并抑制正常造血，导致贫血、血小板减少和中性粒细胞减少；原始细胞也可侵及髓外组织，如脑膜、性腺、胸腺、肝、脾、或淋巴结等，引起相应病变。急性淋巴细胞白血病最常见于儿童，但可以发生在任何年龄。多数病人起病急，进展快，常以发热、贫血或出血为首发症状。部分病例起病较缓，以进行性贫血为主要表现。通过形态学、免疫学、细胞遗传学和分子遗传学方法可将急性淋巴细胞白血病分为许多亚型，依据不同亚型的生物学特性制定相应的治疗措施，可以取得最佳疗效。治疗方法包括支持治疗、化疗、诱导分化治疗、骨髓移植、免疫治疗、造血因子等。目前，80%儿童和35%成人能够获得长期无病生存，并且可能治愈。[返回]4疾病名称急性淋巴细胞白血病[返回]5英文名称acutelymphoblasticleukemia[返回]6别名急淋；急性成淋巴细胞性白血病；ALL；急性白血病[返回]7分类血液科白细胞疾病白血病肿瘤科血液系统疾病白血病[返回]8ICD号C91.0[返回]9流行病学急性淋巴细胞白血病是15岁以下病人最常见的肿瘤，比AML发病高5倍，占这个年龄组所有肿瘤的1/4和白血病的76%。相反ALL仅占成人肿瘤的1%以下。2～5岁期间有一个发病高峰，青春期、青壮年期发病率下降，以后开始回升，60岁开始达到第二峰。急性淋巴细胞白血病约占全部白血病中的20%。种族方面，欧洲人似乎比非洲人发病率高，特别是2～5岁年龄段。性别方面，除了婴儿期女性略高外，其他各年龄段均以男性为多。近50年来白血病的发病率有增高趋势，美国肿瘤登记处的统计资料显示，急性淋巴细胞白血病发病率增加，但增加较AML慢。我国1986～1988年对22个省市进行了白血病发病情况调查，年发病率约为2.71（0.38～5.82）/10万，急性淋巴细胞白血病年发病率约0.67/10万。油田、污染区发病率明显高于全国发病率，大城市发病率也较高（P＜0.01）。年龄分布：ALL在儿童期（O～9岁）存在发病高峰，30岁前随年龄增长呈下降趋势，30岁后趋向平稳。性别：青少年组（10～29岁）女性发病率显著低于男性。[返回]10急性淋巴细胞白血病的病因白血病细胞的发生和发展起源于不同造血祖细胞或干细胞的恶性变，特定的急性淋巴细胞白血病亚型可能具有特定阶段的标志。病因及发病机制尚未完全明了，但与下列危险因素有关：10.1遗传及家族因素许多事实证明遗传因素是白血病发病的危险因素之一，5%急性淋巴细胞白血病病例与遗传因素有关，一些具有遗传倾向综合征的病人白血病发病率增高，Down综合征儿童发生白血病的危险高于正常人群10～30倍，并且更容易有B细胞前体急性淋巴细胞白血病；范可尼（Fanconi）贫血的病人白血病发生率也增高。同一家庭中发生2个或3个白血病的病例比较少见，提示遗传因素在急性淋巴细胞白血病发病中可能只起很小的作用。但当一个孪生兄弟发生白血病时，另一个1年内有20%几率罹患白血病。如果白血病是在1岁之内发生，另一个几乎无法避免也会发生白血病，比较典型的是在几个月内发生。非同卵双胎之一如发生白血病其同胞发生白血病的几率是正常人群的2～4倍。染色体异常合并白血病的机制尚不清楚，原因可能为受累基因所编码蛋白影响了基因的稳定性和DNA修复，或是有缺陷的染色体对致癌物的敏感性增加，因而引起控制细胞增殖和分化的基因发生突变所致。10.2环境因素电离辐射可以诱发动物实验性白血病；孕期暴露于诊断性X线，发生急性淋巴细胞白血病的危险性稍有增高，并与暴露次数有关；遭受核辐射后人群急性淋巴细胞白血病发病明显增多。电离辐射作为人类白血病的原因之一已被肯定，但机制未明。孕前和孕期接触杀虫剂、主动及被动吸烟可能与儿童急性淋巴细胞白血病发病有关；儿童急性淋巴细胞白血病发病率在工业化国家较高；女性饮用被三氯乙烯污染的水质以及年龄大于60岁吸烟者ALL的发生率增高，提示环境因素在白血病发病中起一定作用。化学物质诱发动物实验性白血病已经被确认，其中苯及苯同类物、烷化剂被认为与人类白血病关系密切。和白血病有关的生物因素中，病毒占最重要的地位。病毒作为动物白血病的病因之一已经肯定，20世纪80年代从成人T细胞白血病的细胞系发现C型反转录病毒，即人T细胞白血病病毒Ⅰ型（HTLV-I），这是发现的第一个与人白血病及淋巴瘤有关的反转录病毒。但白血病病毒与淋巴细胞白血病之间的关系尚未获得可靠的实验结果。上述因素不能充分解释所有病例的发病原因，尽管有许多线索，但多数病例的发病因素仍然不清楚。一般认为，白血病的发生反映了多种遗传与环境因素之间的相互作用。10.3获得性基因改变所有急性淋巴细胞白血病病例的白血病细胞都有获得性基因改变，至少2/3是非随机的，包括染色体数目和结构的变化，后者包括易位（是最常见的异常）、倒位、缺失、点突变及重复，这些重排影响基因的表达，干扰正常细胞的分化、增生及存活。[返回]11发病机制白血病发生通常有两种机制，一种依赖于原癌基因或者具有原癌基因特性的混合基因的激活，由此产生的蛋白产物影响细胞功能；另一个机制是一种或多种抑癌基因的失活，如p53和INK4a，编码p16和p19ARF。p53作为一种抑癌基因，使DNA受损后无法修复的细胞走向凋亡。MDM-2原癌基因是p63基因的拮抗剂，其过度表达能够阻止野生型p53的功能，在白血病中已发现有这两种基因的异常。p16和p19ARF负性调节细胞周期，减少进入S期细胞的比例。因此，不能阻止白血病细胞增殖或是能阻止其程序化死亡，则失去肿瘤抑制功能。p15和p16同源性缺失在20%～30%的B细胞前体ALL以及60%～80%的T-ALL中能被测到，研究证实，p15/p16缺失在ALL复发时经常可以见到，提示这种缺失基因编码的蛋白在疾病发展中作用。急性淋巴细胞白血病的基本病理变化主要表现为白血病细胞的增生与浸润，此为白血病的特异性病理变化，除造血系统外，其他组织如肝脏，脑，睾丸，肾脏等组织亦出现明显浸润和破坏。11.1骨髓、淋巴结、肝、脾骨髓、淋巴结、肝、脾是最主要的累及器官。骨髓大多呈明显增生，白血病细胞呈弥漫性片状增生及浸润，伴不同程度的分化成熟停滞。全身骨髓均有白血病细胞增生浸润，椎骨、胸骨、盆骨及肋骨的浸润最为明显。少数患者骨髓增生低下，可伴程度不一的纤维化。淋巴结肿大较为多见（约70%），一般为全身性或多发性的淋巴结肿大，淋巴结被累及的早期，淋巴结结构尚可辨认，白血病细胞往往仅累及淋巴结的某一区域，出现片状均一性幼稚细胞增生浸润，淋巴索增宽，窦变窄，初级滤泡或次级滤泡受挤压而萎缩，晚期淋巴结结构完全破坏。脾脏均有不同程度肿大，镜下白髓有白血病细胞弥散浸润，可波及红髓及血窦，肝内白血病细胞主要浸润门脉区及门脉区周围，造成肝大。扁桃体、胸腺也常被侵及。ALL胸腺受累占78.5%，其中以T-ALL最常见。被浸润的胸腺增大，临床表现为纵隔肿块，尤其儿童T-ALL时肿大较为显著。11.2神经系统神经系统是白血病浸润的常见部位，急性淋巴细胞白血病合并中枢神经系统损害较其他类型白血病多见，病理改变主要为脑膜及脑实质白血病细胞的局限性或广泛性浸润，可伴有出血、血肿、脊髓膜炎及硬膜外肿物形成的横段性脊髓炎。蛛网膜下隙受侵常见，脑实质的累及部位依次为大脑半球、基底节、脑干及小脑，病变部位白血病细胞呈弥散性或结节状浸润，浸润周围白质组织明显水肿和坏死，大约20%的中枢神经系统白血病（CNS-L）患者有脑神经麻痹，以面神经（Ⅶ）麻痹最多见，其次为外展（Ⅵ）、动眼（Ⅲ）、滑车（IV）神经，而脊髓及周围神经受累罕见。11.3泌尿生殖系统急性淋巴细胞白血病侵犯睾丸较为常见，特别是儿童ALL，睾丸间质中可见大量白血病细胞浸润，压迫精曲小管引起萎缩，临床表现为睾丸单侧或双侧无痛性肿大，坠胀感。白血病细胞浸润阴茎海绵体或因白血病细胞在静脉窦内淤积、栓塞，血流受阻或血栓形成时可引起阴茎持续异常勃起。ALL累及肾脏者，肾包膜下可见灰白色斑点或结节以及出血点，肾盂出血点也较常见。皮、髓质散在灰白色小结节。镜下见皮、髓质散在或灶性白血病细胞浸润，肾小球及肾小管上皮受压萎缩或变性坏死。11.4其他肺脏为白血病常累及的脏器之一，浸润病变大多弥散，少数形成粟粒状，甚至结节状病灶，可侵及肺泡、肺小血管及间质，白血病浸润最常累及支气管旁淋巴结，可引起压迫，也可累及胸膜，呈不同程度的弥漫性浸润，出现胸腔积液；口咽部也是ALL易侵犯的部位之一，并常合并感染；白血病累及心脏以心肌浸润为主，心肌、肌束间弥漫性及灶性浸润，导致传导障碍、心力衰竭。心外膜及内膜均可累及，出现心包积液。浸润胃肠道可形成结节、溃疡、坏死及出血，以黏膜及黏膜下层为主，有时可发生黏膜剥脱和假膜形成，病变肠段可因坏死而穿孔。从贲门至直肠均可累及，侵及食管者较少。皮肤受侵典型的改变为位于血管周围、毛囊和皮脂腺的白血病细胞浸润，形成单个或多个结节，呈局灶性分布。白血病由一个造血祖细胞或干细胞恶变而来的理由为：①几乎所有ALL的白血病细胞均有免疫球蛋白（Ig）或T细胞受体（TCR）基因重排的克隆表达；②同一病人的所有白血病细胞具有同样的细胞遗传学异常、6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6PD）同工酶型及免疫表型；③多数获完全缓解（CR）的病人复发时，其白血病细胞基因型及表型再现诊断时的克隆。白血病细胞大量增殖和正常造血细胞抑制的确切机制尚未确定，但生长因子、正常和白血病细胞的生长因子受体，以及生长因子受体的反应性对二类细胞的增殖和抑制有重要作用。生长因子受体或从细胞膜传至细胞核的生长因子转录信号，均有白血病细胞表达的癌基因所编码。有人观察到白血病细胞可产生集落刺激因子（CSF），此可能和白血病细胞无限增殖有关；几种正常的CSF在体外对白血病克隆细胞均有刺激作用；周围血红细胞、血小板减少，骨髓中白血病细胞占绝对优势是急性白血病常见的血液学特征，推测由于正常造血干细胞被白血病细胞排挤所致，但部分病人骨髓增生低下，难以用白血病细胞排挤解释，认为是白血病细胞通过细胞介导或体液机制抑制正常造血细胞。后证实白血病细胞浸出物或培养基中有一种抑制性活性物质，特异性地抑制处于DNA合成期的正常祖细胞集落形成单位（CFU-C）；多种淋巴细胞白血病的白血病细胞表面有大量白细胞介素-2受体（IL-2R），其可能作为封闭因子阻断IL-2与正常活化的淋巴细胞结合，影响正常淋巴细胞的活性及淋巴因子的释放，从而有利于白血病细胞的增殖。[返回]12急性淋巴细胞白血病的临床表现成人急性淋巴细胞白血病大多为急性起病，以发热、出血、进行性贫血及骨关节疼痛等为首发症状，也有一部分患者起病较缓慢。急性淋巴细胞白血病患者出现症状至确诊的时间通常只持续数周。12.1发热发热是白血病最常见的症状之一。据统计66%白血病患者的发热与感染有关，尤其是那些体温在39～41℃的患者。由于肿瘤细胞在骨髓中的聚积，正常的造血功能受到抑制，患者出现中性粒细胞减少甚至缺乏，加上自身免疫功能减退，极易出现各种感染，感染部位以咽部、上呼吸道、肺部、肠道及尿路多见。有的患者未见局部症状，就已可能发生败血症。常见的感染病原菌有金葡菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、大肠杆菌、粪球菌等。化疗、泼尼松（强的松）以及广谱抗生素药物的应用使患者易患真菌感染，常见为白色念珠菌、曲霉菌及毛霉菌。主要侵犯呼吸系统，在疾病晚期还易招致病毒感染及结核感染。如果体温仅在38℃左右，要考虑患者本身肿瘤性发热。12.2出血多数病例有不同程度的出血症状，部位可遍及全身，以牙龈出血、鼻出血、皮肤淤点或淤斑以及女性月经过多为常见症状。视网膜出血可致视力减退或失明，颅内出血可致头痛、恶心、呕吐、瞳孔不等大，甚至昏迷、死亡。引起出血的原因有血小板数量的减少，血小板功能异常，血浆凝血因凝血