急性脑梗死的溶栓治疗.

1急性脑梗死的溶栓治疗及研究进展南京医科大学脑科医院李作汉臧暑雨赵薛旭23脑是人类高级神经活动、意识、思维的器官，它调节和控制身体各器官活动。脑组织的代谢活动特别旺盛。脑组织本身几乎没有能量物质的储存。4脑组织对缺血缺氧耐受性最差脑耗氧量最大——脑的重量占体重的2%~3%，脑耗氧量占全身总耗氧量23%,脑血流量占全身血流量15%~20%,脑消耗的葡萄糖占全身的20%。5脑组织能量储存匮乏——如脑供血完全停止，脑组织中的氧在8~12秒耗尽，能量物质ATP、磷酸肌酸在2分钟内耗尽。6缺血脑组织极易受损——完全中断脑供血10秒钟出现意识丧失，20秒钟自发和诱发脑电活动消失，5分钟开始产生永久脑细胞损害。7脑血流量是指每100g脑组织在单位时间内通过的血流量。在安静状态下，一个正常年轻人每分钟全脑血流量为700~770ml，约含每分钟50~55ml/100g。8当大脑半球平均血流量减少到每分钟25~30ml/100g时，可发生精神错乱，甚至意识丧失。神经功能衰退的临界血流量大约是每分钟18ml/100g，此时脑电活动衰竭，出现神经症状。9当脑血流量降至10~12ml/(100g.min)时，脑细胞发生离子失衡,即产生能量衰竭.当缺血中心区局部脑血流量常低于10ml/(100g.min),脑细胞电电活动丧失,且发生离子失衡(能量衰竭)而发生不可逆性损坏.10围绕缺血中心的脑组织其脑血流处于电衰竭15~18ml/(100g.min)与能量衰竭10~12ml/(100g.min)阈值间,称为缺血半暗带,其脑功能失活,但结构仍完整,恢复再灌注后有可能恢复正常。11需要连续不断地对脑供应氧和葡萄糖，这就需要相对稳定的脑血液循环。正常脑血液供应是维持机体生命活动，特别是高级神经活动必不可少的重要因素。12大脑血液通过两侧颈内动脉及椎基底动脉供应,前者约占全脑血流量4/5,后者占1/5。脑的血液循环不仅量上丰富，而且供应速度也很快，血液从动脉进入颅腔达到静脉窦所需时间仅为4~8秒。131h24h36h403020100脑缺血的程度脑缺血的时间正常CBF的%“TIMEISBRIAN”!14脑梗死—指因脑部血液循环障碍、缺血、缺氧所致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化。15血管壁病变、血液成分和血流动力学改变是引起脑梗死的主要原因。脑梗死约占全部脑卒中的80%左右。16脑梗死后及时恢复阻塞动脉的脑血流，可挽救中心梗死区周围处于临界灌注水平—缺血半暗带的脑组织，终止脑梗死的演变过程，缩小梗死体积，减轻神经功能缺损，改善患者预后。早期溶栓治疗被认为是有效的方法。17一.静脉内溶栓治疗AIS1995年美国国家神经疾病与卒中协会（NINDS）rt-PA研究组织公布的rt-PA治疗急性缺血性卒中（AIS）（NINDSrt-PA卒中试验）：对624例AIS患者在发病3小时内（近半数在30分钟内）随机接受安慰剂或rt-PA(重组组织型纤溶酶原激活物)（阿替普酶0.9mg/kg，最大剂量90mg）先静脉推注10%(1min)，其余剂量连续静滴，60min滴完。18治疗结果发现：rt-PA治疗组转归良好率（卒中后3个月神经功能完全或接近完全恢复占31%—50%）高于安慰剂组（20%—38%）。两组3个月和1年内的病死率相似，（分别为17%比20%；24%比28%），但rt-PA治疗组良好转归相对增加50%。19该项研究结果，对美国FDA批准静脉内rt-PA用于AIS治疗起到了推动作用。20欧洲-澳大利亚静脉rt-PA治疗AIS研究Ⅱ（ECASSⅡ）将800例患者随机分配到rt-PA（0.9mg/kg）治疗组和安慰剂组。结果rt-PA治疗组未显示比安慰剂组更具优势，两组均有超过1/3患者获得良好恢复，但rt-PA治疗组的病死率及生活依赖率低于安慰剂组。21NINDS—rt-PA卒中试验通过不同的治疗时间窗接受治疗的亚组分析，与安慰剂组相比，发病后90分钟内接受rt-PA治疗者3个月时获得良好转归的比值比（OR）为2.11（95%CI1.33—3.55）；90-180分钟内接受治疗者OR为1.69（95%CI1.09-2.62）。得出静脉内rt-PA治疗越早越好的结论。22在一组大型、多中心、安慰剂对照的rt-PA治疗AIS试验，共有AIS患者2775例进行汇总分析，在卒中发病后90分钟内接受rt-PA治疗的患者更可能获得3个月时的良好转归，为对照组的2.8倍。相反，如果在发病后大于4.5小时给予rt-PA治疗，死亡率将显著增加。这项汇总分析还发现静脉内rt-PA治疗时间窗的上限似可推迟至5—6小时。23我国“九五”攻关研究，由全国17家医院完成了465例AIS患者发病6小时内应用尿激酶（UK）静脉溶栓治疗，采用安慰剂随机双盲对照研究，尿激酶100—150万IU溶于100—200ml生理盐水中，持续静滴30min。静脉溶栓血管再通率为48%。24静脉内溶栓治疗的潜在风险251.脑出血是最主要和最担心的溶栓并发症。在NINDS—rt-PA卒中试验中，rt-PA治疗组有症状脑出血率为6.4%。ECASSII中，rt-PA组有症状脑出血率为8.8%。在瑞士341例AIS患者rt-PA溶栓治疗中，仅15例（4.4%）发生有症状性脑出血。研究发现，治疗前血糖升高、神经症状严重和CT显示脑水肿或占位效应，可预报静脉内溶栓治疗后出血的风险增加。262.新栓子形成导致新的脑梗死：溶栓诱导血栓破裂形成的碎片可随血流向远端移动，引起脑的穿支动脉和重要的冠状动脉或其他动脉闭塞，导致新的梗死和心肌损伤或脏器损伤。这种并发症发生率很低，在瑞士341例AIS患者静脉内rt-PA治疗仅2例（0.6%）发生新的梗死。273.脑水肿：缺血脑组织在血管再通后可在动脉压的作用下发生血液溢出。通常发生在受损脑组织内的毛细血管和小血管，尤其是低灌注持续时间长或低灌注严重的情况下。这种再灌注可导致出血，引起局部血肿或红细胞渗出进入坏死的脑组织造成出血性梗死。某些再灌注导致显著的脑水肿，可引起占位效应，增加死亡率。28此外，溶栓治疗前存在心脏症状的患者，治疗后偶可发生心包积血甚至心脏填塞。溶栓后发生口唇、舌和口咽水肿也有报道，溶栓剂过敏为罕见并发症。29美国指南对静脉内rt-PA溶栓治疗推荐意见301.对经过选择的能够在发病后3小时内开始治疗的AIS患者，推荐进行rt-PA治疗（0.9mg/kg，最大剂量90mg；I级推荐，A级证据）。312.除出血并发症外，还应警惕血管性水肿这一潜在副作用，其可导致部分性气道梗阻（I级推荐，C级证据）。323.对使用降压药后血压安全降低的患者可行rt-PA治疗，但在开始治疗前，要评估血压的稳定程度（IIa级推荐，B级证据）。那些血压升高到必须持续静脉硝普纳治疗患者的血压可能不够稳定，不适合行rt-PA治疗。而且，大部分血压显著升高者，难以达到既充分降压治疗又刚好满足3小时时间窗的要求。334.卒中发病时有癫痫发作的患者，只要能肯定其神经病缺陷是卒中所致而非癫痫发作后状态，仍可进行rt-PA治疗（IIa级推荐，C级证据）。345.不推荐静脉使用链激酶治疗（III级推荐，A级证据）。而且，除临床试验外，也不推荐静脉使用安克洛酶、替奈普酶、瑞替普酶、去氨普酶，尿激酶或其他溶栓药物（III级推荐，C级证据）。35二.动脉内溶栓治疗AIS36静脉内溶栓治疗最大缺陷是治疗时间窗过于狭小，由于静脉内rt-PA治疗后血栓溶解的速度缓慢（≥1小时），对于大血栓阻塞近端脑动脉所引起的AIS疗效很差甚至无效。静脉溶栓所带来的脑出血和全身出血的风险不容忽视。37动脉内溶栓治疗不仅对血栓进行局部治疗，可在病灶局部瞬间形成高的溶栓剂量，降低了全身出血并发症的风险。38在一组69例接受足量rt-PA（0.9mg/kg）静脉溶栓无效的AIS患者，给予动脉内溶栓，对治疗的安全性和有效性进行研究。患者平均年龄为60±13岁，55%为男性，治疗前基线NIHSS评分中位数18（6—39），静脉内rt-PA治疗开始时间为AIS后124±32分钟；动脉内溶栓治疗开始时间为288±57分钟。39研究结果：50例（72.5%）血管再通，38例（55%）转归良好（回家或住院康复），4例(5.8%)发生有症状脑出血（3例为致死性）。该研究提示动脉内溶栓比静脉内rt-PA溶栓更安全，血管再通率高，临床转归良好。40我国“九五”攻关,UK动脉内溶栓治疗AIS，剂量为50-75万IU，血管再通率达84%。41动脉内溶栓的时间窗和局限性42AIS后3小时内给予静脉内溶栓治疗，可实现血管再通，改善患者的转归，要在这个狭小的时间窗内完成治疗，通常十分困难。43动脉内溶栓可克服上述的局限性，可使时间窗扩展至6小时，如果再辅以血管内取栓装置，激光或超声血块溶解术，则可将成功介入的时间窗进一步扩展至8小时。但是动脉内溶栓主要担心是治疗延迟（3小时）很可能导致梗死向出血转化。44动脉内溶栓治疗涉及到多学科的专业治疗小组，这需要对医疗资源进行整合。同时操作前准备和操作过程均可导致治疗时间的延误，抵消血管再通带来的临床效益。此外，介入导管并非总能达到需要治疗的部位。45动脉内溶栓治疗潜在风险包括血管内装置造成的机械性血管损伤；对比照影剂、放射线或溶栓剂的毒性；血管内装置与患者血管腔和血液之间的相互作用。上述因素均可促进血栓形成、栓子形成或出血。因此，在进行动脉内溶栓治疗前，需对上述因素加以权衡，并尽量减少这些因素，降低发生潜在并发症的风险。46美国指南对动脉内溶栓治疗推荐意见471.对不适宜静脉rt-PA治疗和MCA闭塞的严重卒中患者，发病时间在6小时内，可在慎重选择后进行动脉溶栓治疗（I级推荐，B级证据）。482.动脉内溶栓治疗必须在能够进行脑血管造影和有资质的卒中中心进行，并要求这些医疗中心的治疗医师有丰富的介入治疗经验（I级推荐，C级证据）。493.对存在静脉内溶栓禁忌症（如近期手术）的患者，选择动脉内溶栓是合理的（II级推荐，C级证据）。50三、静脉内与动脉内联合溶栓治疗AIS51卒中介入治疗试验（IMS）对80例基线NIHSS评分≥10发病3小时内的AIS患者，首先给予静脉内rt-PA治疗(0.6mg/kg,最大60mg，持续30分钟）后，再在血栓处经微导管追加22mg的rt-PA，持续时间2小时或至血栓溶解止。52所得结果与NINDS-rt-PA卒中试验进行历史对照。结果：IMS组3个月死亡率16%，低于NIND-rt-PA卒中试验的安慰剂组（24%）和治疗组（21%，）但无统计学意义。IMS组3个月的转归不仅显著优于NIND-rt-PA卒中试验安慰剂组，而且也优于NINDS-rt-PA卒中试验治疗组（OR≥2.0）。53谢谢！