急性镇静安眠药中毒.

急性镇静、安眠药中毒镇静催眠药是临床最常用的一类药物。根据中毒控制中心咨询资料，此类药物中毒占药物中毒的第一位。镇静催眠药分类一、镇静催眠药的种类特性常用的镇静药催眠药物有巴比妥类苯二氮卓类其它类:常用的还有甲喹酮、格鲁米特、水合氯醛等镇静药。（一）巴比妥类此类药物对中枢神经系统有广泛的抑制作用.脑干网状结构上行激活系统对其抑制作用特别敏感，使大脑皮层不能处于清醒状态。大量时可抑制延脑的呼吸中枢及血管运动中枢;对中枢神经系统的抑制程度取决于其类型（长效或速效）、剂量、用法（口服或注射）和机体的耐受性。其作用速度、持续时间与其脂溶性大小有关，而其脂溶性与第5位碳原子取代基团侧链的结构有关，脂溶性高，作用快，强度大，持续时间短（如司可巴比妥、硫喷妥钠）；脂溶性低，作用慢，强度低，持续时间长（如巴比妥）。巴比妥类药物口服易从呈碱性液的肠道中吸收，其钠盐肌注吸收迅速。进入血液后迅速分布全身组织和体液中。组织中的浓度几乎与血浆中的浓度相同，故血中浓度能够很好的代表组织中的量。进入脑组织的速度取决于脂溶性的高低，脂溶性高的易通过血脑屏障进入脑组织。长期应用可产生药物依赖性。巴比妥类在体内主要经两种方式消除，一种是经肝脏氧化，另一种是以原型由肾脏排出。苯巴比妥还可以从乳汁排出。经肝脏氧化者多为速效类药物，由肾脏排出者多为中、长效类药物。如:硫喷妥钠在肝脏内几乎全部被氧化破坏，仅0.3%以原型从尿中排出。巴比妥钠75%由尿中以原型排出，在第8-12天仍可由尿中检出痕迹量。苯巴比妥有48%左右在肝脏氧化，15-20%以原型由尿排出，其排泄速率取决于尿的pH值，当呈酸性时苯巴比妥有一部分不解离而被肾小管重吸收，当呈碱性时则被解离而随尿排出。酒精可增加巴比妥类的吸收速率又可阻碍肝的代谢而延长巴比妥类的作用，加重其毒作用。㈡苯二氮艹/卓类此类药物发展很快，目前已由2000余种衍生物，临床应用的有30多种。其基本结构是一个含有7个原子的杂环与2个苯环。常用的有氯氮卓（chlordiazepoxide，利眠宁）、地西泮（Diazepam，安定）、奥沙西泮（oxazepam，去甲羟基安定）、硝西泮（nitrazepam，硝基安定）、氯硝西泮（clonazepam，氯硝基安定）、氟西泮（flurazepam，氟安定）、阿普唑仑（alprazolam，佳静安定）、艾司唑仑（estazolam，舒乐安定）、三唑仑（triazolam，海乐神）、劳拉西泮（lroazepam，罗拉）等。此类药物通过抑制中枢神经系统起镇静作用，作用的部位主要是脑干的边缘系统.用药量小时多无明显的毒副作用。除用于镇静催眠外，还用于抗焦虑、抗惊厥及肌肉松弛。与乙醇同用亦可增加其对中枢抑制作用。大剂量时可使中枢神经系统及心血管系统受到抑制。此类药物从胃肠道吸收快，在肝脏代谢，代谢形式复杂，约70%代谢产物从尿中排出。安定的主要代谢物为N-脱甲基安定。㈢其他镇静催眠药物现仍有应用的有甲喹酮（methaqualone，安眠酮，海米那，眠可欣）、甲丙氨酯（meprobamate，眠尔通，安宁，安乐神，氨甲丙二酯）、格鲁米特（glutethimide，导眠能、多利丹）、水合氯醛（chloralhydrate）。甲喹酮脂溶性高，口服后2小时内几乎全部吸收，70-90%与血浆中的白蛋白结合，在肝脏羟化酶的作用下完全降解，降解产物主要通过肾脏排出。治疗剂量血中半减期为33-40小时，过量服用时半减期增长。甲丙氨酯在小肠吸收完全，治疗剂量下口服1小时能够完全吸收，在大量服用时吸收约持续1-13小时，平均为4小时；肌肉注射在10-15分钟内吸收。在体内约15%与血浆蛋白结合，迅速在肝脏降解后从肾脏排出，一般24-36小时完全排出。治疗剂量下体内半减期约8小时，过量服用半减期延长到12小时左右。格鲁米特呈脂溶性，水溶性差，消化道吸收极不规律。一般多在服药后30分钟出现症状，持续4-8个小时。与血浆蛋白结合率为35-59%，在肝脏代谢为水溶性高的物质后从肾脏排出，体内半减期为10-12小时，但在排出的末期，半减期延长到22小时；中毒量时半减期延长。水合氯醛在胃内吸收迅速，血浆蛋白结合率约40%，在肝脏经乙醇脱氢酶的作用降解为三氯乙醇（活性成分）、三氯乙酸及数种葡糖苷酸。三氯乙酸排出的半减期为34-35小时，三氯乙醇排出的半减期为10-13天。表1.巴比妥类药物的毒性药物血浆半减期（小时）治疗剂量(mg)中毒剂量（g）中毒血浓度(ug/mL)致死剂量（g）致死血浓度(mg%)巴比妥483-65-1011-38苯巴比妥80-1202-740-604-96.4卓异戊巴比妥8-4265-2001.5-210-302-51.3-9.6戊巴比妥15-48100-2000.05-0.2101.5-5.01.7-7.5司可巴比妥15-40100-2000.1-0.21-52.1环己巴比妥0.1-0.310硫喷妥钠6-640.2-1.0(iv)51表2．苯二氮卓类药物的毒性药物血浆半减期（小时）治疗剂量(mg)中毒剂量(mg）中毒血浓度(ug/mL)致死剂量致死血浓度（mg%地西泮（安定）30-602.5-202.5-202.5-202.5-202.5-20氯氮卓（利眠宁）5-155-1552g30mg/L硝基安定8-57200ng/ml氯硝安定18-500.5-25去甲羟安定（舒宁）5-1015-30.1-0.5g/kg氟胺安定（氟安定）50-10015-30氯羟安定（劳拉西泮)10-202-4药物血浆半减期（小时）治疗剂量(mg)中毒剂量(mg）中毒血浓度(ug/mL)致死剂量致死血浓度（mg%三唑氮10-251-2咪达唑仑(速眠安)2-51-5羟基安定(环丙二卓)0.5-220-60羟基安定5-1715-30885-14,000mg/L三唑苯二氮1.5-5.50.125-0.512.53．其它药物的毒性①甲喹酮成人口服超过800mg可出现中毒，最小致死剂量为8g，儿童一片即可出现中毒，一般成人致死量为10-20g。②甲丙氨酯（眠尔通，安宁），成人经口中毒量约为8g，最小致死量约为12～40g。血中致死浓度大于3mg/dl。③格鲁米特（导眠能），人中毒量＞3g，致死量＞5-10g，儿童中毒量为500mg。④水合氯醛，成人中毒量4～5g，儿童中毒量为1.5g，成人最小致死量5～10g。上述三类药物对中枢神经系统都有抑制作用，但作用部位不同。巴比妥类选择性抑制脑干网状结构上行激活系统功能，使大脑皮层兴奋性降低，进而转入抑制。苯二氮卓类作用于大脑边缘系统和间脑的苯二氮卓受体，增强γ－氨基丁酸（GABA）抑制作用。由于用量不同，常用量可产生镇静、催眠、抗惊厥等作用，部分种类还有麻醉作用及抗焦虑、肌松弛作用。大剂量对中枢神经系统、呼吸系统及心血管运动中枢有抑制作用，引起意识丧失，反射消失，呼吸抑制，血压下降等表现。三、中毒的临床表现1．巴比妥类中毒此类药物中毒表现为：①不同程度的意识障碍和部分伴有呼吸抑制，瞳孔缩小，呼吸变慢，血压下降，心脏停搏，病情多呈进行性加重；②皮肤湿冷，少尿或无尿，体温低，受压部位皮肤出现红斑样或出血性疱疹、红斑呈特征性皮肤损害；③戊巴比妥中毒可伴有肾小管坏死、肌肉坏死，皮肤大疱样皮损、肺炎等病变；④短效巴比妥类中毒患者可出现血糖减低。⑤巴比妥类的戒断综合症多出现在300-700mg/d,持续1-2个月以上的患者，表现为全身无力、厌食、恶心、呕吐、肌肉震颤、低血压等。一般出现在停药16-24小时出现。巴比妥类药物中毒的中毒剂量和致死量受多种因素影响，所以单凭服用剂量难以确定中毒严重程度。此类药物之间及此类药物与乙醇间毒性有协同作用。在临床上一般分为三级：1）轻度中毒头痛、眩晕、反应迟钝、嗜睡、语言不清、判断力和定向力障碍、动作不协调、感觉迟钝、腱反射减弱，但一般体温、脉搏、呼吸、血压无明显变化。2）中度中毒浅昏迷，用强刺激可唤醒，不能言语，呼吸正常或略慢，血压仍正常，眼球震颤，瞳孔略小，对光反射迟钝，腱反射消失，角膜反射、咽反射仍存在。3）重度中毒早期可出现兴奋，谵妄，躁狂，幻觉，惊厥及四肢强直，腱反射亢进，病理反射阳性。后期进入昏迷，全身松弛，瞳孔扩大，各种反射消失，呼吸浅、慢，不规则，发绀，呈潮式呼吸，肺水肿，脉弱，血压下降，心律不齐，尿少或无尿，体温下降。可因肾功能、呼吸循环衰竭、休克或继发肺感染而死亡。苯巴比妥的血浓度超过60-80mg/L时，多出现昏迷；超过150-200mg/L血压降低；对短效巴比妥类药物，较低的血浓度即可出现昏迷。③瞳孔扩大、眼球震颤、复视，也可见到瞳孔缩小者，眼部的改变多见于复合药物中毒或同时服用乙醇的患者；④心率徐缓、血压降低、心律异常；呼吸困难、肺水肿；⑤肌张力减低、运动障碍、构音障碍、健忘及精神异常等；⑥长期使用可出现药物依赖，突然停药可出现戒断综合症；表现为抑郁、精神激动，失眠及癫痫发作等。2．苯二氮卓类1．此类药物的毒作用较低，超过治疗剂量数倍往往仅有无力、精神差、睡眠多等轻微症状。中毒表现为：①不同程度的抑制，表现为精神差、嗜睡、昏睡、言语不清，重度中毒者多为同时服用其他中枢抑制药物或乙醇。②肌肉和中枢神经系统抑制作用明显，出现肌无力、肌张力低下，共济失调，发音困难，昏迷等；部分患者出现体温降低（15%的患者）、血压降低；个别病人可有兴奋躁动、精神错乱或谵妄。严重中毒可出现昏迷、瞳孔扩大、呼吸抑制、休克。3．其他镇静催眠药物1）甲喹酮中毒：①小量可出现欣快感，无力、恶心、呕吐、上腹部不适、流涎、共济失调、意识障碍等；②锥体束征，肌阵挛、肌张力增高，腱反射亢进，肌束震颤及全身肌肉抽动，甚至癫痫大发作；③可出现心动过速、低血压等改变；④有成瘾性、突然停药可出现戒断症状；⑤部分患者可出现非心源性肺水肿。2）甲丙氨酯中毒：①中毒表现与巴比妥类药物中毒相似；②严重的患者表现为心动过速、低血压、心律不齐、休克，呼吸衰竭、肺水肿，甚至昏迷。③中毒剂量在不同的患者差别较大。④长期服用可出现的慢性中毒，其中毒剂量要比急性中毒的大，多表现为眩晕、共济失调、言语不清等。3）格鲁米特中毒：①意识障碍，意识障碍呈周期性波动，共济失调，严重者可有抽搐、昏迷；②循环系统抑制作用突出，多表现为肺水肿、低血压、休克；③可出现视物模糊，眼球震颤、瞳孔扩大、对光反射迟钝、视乳头水肿、口干、便秘、尿潴留等。④成瘾性，突然停药可产生戒断综合症。4）水合氯醛中毒：①治疗量下可出现消化道刺激症状，如恶心、呕吐、腹泻等；②过量服用后2-3小时出现明显的中毒症状，呼出气体有梨样气味，初期瞳孔缩小，后期可扩大；后出现低血压、心律异常，肺水肿、呼吸困难、组织缺氧、言语表达异常、抽搐、昏迷等表现。四、诊断要点1.大量镇静药、催眠药应用史。2.发病急，具有中枢神经系统抑制的症状和体征。3.中毒临床表现与所用药物中毒特点一致。4.毒物检测，取患者的呕吐物、血液、尿液，测定相应（或可疑）药物种类及浓度。5.排除其他可引起意识障碍的疾病。五、中毒治疗（一）清除毒物1．催吐：对服用量较小者一般不需要特殊处理；对服用量较大，有意识障碍的患者不要催吐，以免诱发心脏、呼吸等系统症状的加重及吸入性肺炎。2．洗胃：应尽早进行洗胃，可用大量温水洗胃3．导泄洗胃后经口给硫酸钠10～15克或甘露醇导泻.不宜使用硫酸镁，因镁离子在体内可增加对中枢神经抑制作用。(二)促进毒物排出临床上促进毒物排出的方法主要有利尿、血液净化，因此类药物种类较多，这些措施对促进排出的效果也不同。表3：促排措施对镇静催眠药物的治疗效果利尿剂血液透析血液灌流巴比妥类对短效类无效无效有一定效果苯二氮类无效无效有一定效果甲喹酮—有效有效甲丙氨酯—有效有效格鲁米特有效有效水合氯醛不确切有效有效（三）特效治疗及治疗中应注意的事项1．苯巴比妥类：碱化尿液，以减少苯巴比妥在肾小管再吸收，促进排泄，可给予5％碳