急性阿片耐受与痛觉敏化及处理对策新进展

急性阿片耐受与痛觉敏化处理对策新进展四川大学华西医院麻醉科刘斌现代临床麻醉的基本策略现代麻醉技术的三大基本要素镇静、镇痛、肌肉松弛静脉麻醉需要更多的阿片类药物吸入麻醉可明显减少阿片类药物的用量阿片类药物仍是临麻醉中不可缺少的成分阿片诱导的痛觉超敏Opioid-inducedhyperalgesia,OIH）阿片类药物的使用使患者对伤害性刺激的敏感性增加，即痛阈降低。Koppert.BestPractice&ResearchClinicalAnaesthesiology;2007:65-83临床麻醉中存在的事实1急性阿片耐受（Acuteopioidtolerance,AOT）短时间使用阿片类药物引起的镇痛效能降低，表现为机体为达到疼痛缓解而对阿片类药物的需求量增加。Koppert.BestPractice&ResearchClinicalAnaesthesiology;2007:65-83临床麻醉中存在的事实2阿片类药物有致敏作用阿片类药物诱发痛觉超敏(OIH)LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496阿片超敏和急性耐受临床表现阿片类药物诱发痛觉敏化的机制这种现象被认为是中枢神经系统和外周神经系统的神经可塑性发生了改变，导致了早期痛觉通路的敏化LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496图中①②③代表外周和中枢神经可塑性位点目前研究普遍认为围术期存在急性OIH/AOT的问题所有的阿片类药物均可能引起急性OIH/AOTOIH/AOT的程度与剂量和时间相关易引起急性OIH/AOT的条件疼痛的手术短效的阿片类，如：瑞芬太尼大剂量、长时间输入阿片类生物学机制μ受体激动剂的两面性镇痛抗伤害性感受系统超敏促伤害性感受系统μ受体激动剂生物学通路临床表现痛觉敏化对患者术后的影响GeorgeShorten,etal.Postoperativepainmanagement:anevidence-basedguidetopractice,2009,86术后早期出现痛觉敏化导致术后疼痛加剧，从而导致患者应激加剧，并发症增多，住院治疗时间延长手术后痛觉敏化由于过于强烈或持续时间过长导致疼痛的“慢性化”GeorgeShorten,etal.Postoperativepainmanagement:anevidence-basedguidetopractice,2009,86术后急性疼痛治疗的思考帕瑞昔布与对乙酰氨基酚可有效控制中枢痛觉超敏WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153评估环氧化酶抑制剂帕瑞昔布与对乙酰氨基酚对中枢痛觉超敏的抑制作用研究设计随机，双盲，安慰剂对照研究纳入14位年龄范围在23-38岁的健康志愿者，经皮电刺激形成疼痛模型随机静脉注射帕瑞昔布钠40mg、对乙酰氨基酚1000mg或生理盐水分别测定给药前和给药后150min刺激引起痛觉超敏的区域面积WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153帕瑞昔布有效抑制痛觉超敏痛觉超敏区域的面积(cm2)时间(分钟)研究表明：单支剂量帕瑞昔布钠40mg静脉注射作用于中枢COX-2，抑制痛觉超敏(hyperalgesia)面积WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153帕瑞昔布显著缩小异常痛觉区域WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153异常痛觉区域（cm2）时间(分钟)研究表明：单支剂量帕瑞昔布钠40mg静脉注射作用于中枢COX-2，缩小异常痛觉(allodynia)区域帕瑞昔布对痛觉超敏的抑制作用优于酮咯酸LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]•COX抑制剂对人体输注瑞芬太尼期间和之后引起的实验性疼痛和痛觉超敏的作用•2011年发表于PAIN杂志(影响因子：5.371)研究设计研究对象随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究纳入16名健康男性LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]每位受试者均经历以下四种疗法，各疗法之间间隔至少一周：•对照组(C组)：单次静脉注射0.9%NaCl，输注0.9%NaCl•瑞芬太尼组(R组)：单次静脉注射0.9%NaCl，输注瑞芬太尼•帕瑞昔布+瑞芬太尼组(PR组)：单次静脉注射40mg帕瑞昔布，输瑞芬太尼•酮咯酸+瑞芬太尼组(KR组)：单次静脉注射30mg酮咯酸，输注瑞芬太尼研究设计研究分组研究目的本研究通过电刺激疼痛模型和冷冻疼痛模型证明瑞芬太尼导致的输注后痛觉超敏评估帕瑞昔布(COX-2抑制剂)和酮咯酸(COX-1抑制剂)对痛觉超敏的抑制作用LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]四组疗法均按以下流程进行CPT#静脉注射下列药物之一:•0.9%NaCl•40mg帕瑞昔布•30mg酮咯酸电刺激开始输注30分钟下列药物之一:•0.9%NaCl•瑞芬太尼CPTCPT电刺激结束#CPT:cold-pressortest,冷加压试验,每次试验时，将手(至腕部)放入0.5-1.5℃的水中，持续时间不超过120秒30分钟60分钟30分钟15分钟30分钟≤2分钟•0.9%NaCl研究终点疼痛评分•采用NRS*评估疼痛程度•实施电刺激疼痛期间，患者每5分钟评估一次NRS•冷加压试验期间，患者每10秒钟评估一次NRSLenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]针刺痛觉超敏区域的面积•采用26-gvonFrey测痛丝评估针刺痛觉超敏区域的面积•实施电刺激疼痛期间，每15分钟测定一次*NRS:numericratingscale,数字评定量表,范围从0到10,0为无痛，10为最严重疼痛停止电刺激无输注输注后输注NRS研究表明瑞芬太尼输注后可诱发痛觉超敏时间(分钟)痛觉超敏(%)对照组(C组)瑞芬太尼组(R组)帕瑞昔布+瑞芬太尼组(PR组)酮咯酸+瑞芬太尼组(KR组)LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]时间(秒)*P=0.005,瑞芬太尼组vs.对照组#P＜0.001,瑞芬太尼组vs.对照组电刺激疼痛模型冷冻疼痛模型研究表明帕瑞昔布对痛觉超敏的抑制作用显著优于酮咯酸时间(分钟)痛觉超敏(%)*P=0.015,R组vs.C组**P＜0.001,KR组,PR组vs.C组***P=0.025,PR组vs.R组LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]停止电刺激无输注输注后输注#P＜0.001,R组vs.C组##P=0.001,KR组vs.R组###P＜0.001,PR组vs.R组###P=0.009,PR组vs.KR组###P=0.009,帕瑞昔布+瑞芬太尼组vs.酮咯酸+瑞芬太尼组电刺激疼痛模型对照组(C组)瑞芬太尼组(R组)帕瑞昔布+瑞芬太尼组(PR组)酮咯酸+瑞芬太尼组(KR组)研究结论及可能机制阿片类药物可增强疼痛敏感性，产生阿片类药所致的痛觉超敏(opioid-inducedhyperalgesia,OIH)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体复合物的激活是发生痛觉超敏最重要的机制之一COX抑制剂能够对抗NMDA受体复合物的激活，从而减少痛觉超敏LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]电刺激和冷冻疼痛模型均证实了瑞芬太尼可诱发痛觉超敏帕瑞昔布抑制痛觉超敏优于酮咯酸研究结论及可能机制减少受损组织局部PGs的合成，防止外周痛觉敏化的发生（超前镇痛）减少中枢PGs水平，降低中枢敏化的发生使用最小有效剂量阿片类药物避免大剂量，长时间使用阿片类药物尽量避免短效阿片类药物长时间输注多模式、联合镇痛复合药物预防、抑制中枢敏化围术期镇痛策略复合使用药物抑制中枢敏化：COX-2抑制剂（帕瑞昔布）NMDA受体拮抗剂（氯胺酮，右美沙芬）中枢性ɑ2受体激动剂（可乐定，右旋美托咪定）小剂量μ受体拮抗剂（纳洛酮）围术期镇痛策略特耐超前镇痛使用方法首剂用药方案特耐TM40mgIV(麻醉诱导前30-45min)禁食期或术后3天特耐TM40mgIV/IMbid已有的国外研究和中国注册研究证实以下给药方式是有效\安全的1,2重度疼痛患者，可在使用特耐TM基础上加用阿片类药物--多模式镇痛31.GirishP.Joshi,etal.AnesthAnalg2004;98:336-422.吴新民等,《中华麻醉学杂志》2007;1(1):7-103.徐建国等,《疼痛药物治疗学》2007:273小结围术期存在急性OIH/AOT的问题术后镇痛不全影响了病人康复的质量帕瑞昔布可抑制痛觉敏化，参与多模式镇痛治疗帕瑞昔布超前镇痛效果更好Thanks