性激素与骨关节炎

性激素与骨关节炎骨关节炎(osteoarthritis，OA)是最常见的一种关节疾病，以老年人群多发。在美国50岁以上的人群中，OA患病率仅次于缺血性心脏病居第二位[1]。而据我国的流行病学初步调查显示，OA的人群患病率为4％[2]。随着我国逐步进入老龄化社会，这一数字必将增加。目前，OA已成为世界各国医学界研究的热点之一，其范围涉及流行病学、基础医学和临床医学等各个方面，并已积累了大量的宝贵资料。OA属于一种退行性疾病，主要累及滑膜关节，脊柱和四肢各关节均可患病，与该关节是否负重无关。关节疼痛及活动受限是其主要临床表现。早在1805年，Haygarth就已发现骨关节炎好发于女性，尤其是生理绝经后的妇女。后来，有关性激素在OA发病过程中的作用逐渐受到重视，许多学者经研究发现，性激素对关节软骨代谢有调节作用，尤其是近些年来，陆续证明了性激素受体存在于关节软骨细胞[3]、关节滑膜组织[4,5]，以及骨细胞[6,7]等细胞及组织中，而OA的病理变化主要发生在这些部位。因此可以推测，性激素与OA之间存在某种必然的联系。根据现有的大量研究资料显示，雄激素和雌激素对关节软骨及OA均有保护作用，其作用机制十分复杂，既有相同之处，又有各自的特点。笔者仅就流行病学和基础医学两方面的研究进展分别进行阐述。一、流行病学研究在OA的研究中，流行病学不仅占据重要地位，而且还为进一步阐明OA的本质提供了线索。1926年，Cecil等[8]首先提出OA与性激素有关，他们发现处于更年期的肥胖妇女较容易发生关节疼痛、僵硬，并将这种关节疾患称之为“绝经后关节炎”。有不少学者支持这一观点[9,10]，指出在绝经后的妇女中，不仅OA患病率明显增加，而且其所患OA的程度也较为严重，因此认为内源性雌激素的减少可能是OA的危险因素之一。而外源性雌激素对OA的保护作用也有文献报道。雌激素替代治疗(oestrogenrePlacementtherapy，ORT)已在世界范围内广泛应用，它具有增加骨密度、预防心脑血管疾病和改善更年期综合征等作用。由于ORT的广泛应用，为研究性激素和OA的相互关系提供了新的途径。晚近研究表明，ORT在对骨质疏松产生治疗作用的同时，也对OA提供保护作用。Spector等[11]和Vingard等[12]的研究分别发现ORT对膝关节及髋关节OA具有保护作用。这些事实表明，外源性雌激素对OA确有保护作用。此外，流行病学研究还揭示了一个有趣的现象，即妇科手术与OA易感性之间也存在某种相关性。因为Hannan等[13]和Hochberg等[14]的流行病学研究显示，子宫切除对膝关节和髋关节OA具有保护作用。然而，进一步分析却发现，行子宫切除的患者大多是因为患有功能性子宫出血或子宫肌瘤，而这两种疾病的发生均与体内过高的雌激素水平有关。因此可以推测，并非子宫切除对OA有保护作用，而是较高的体内雌激素水平在起作用。至于雄激素与OA关系的流行病学研究甚少有文献报道，其原因可能与男性OA患病率较低，病例收集相对困难有关。或者因为男性无女性的自然绝经过程，又极少应用雄激素替代治疗，使得研究设计和数据收集相当困难。不过有文献报道，雄激素替代治疗对类风湿性关节炎有明显的保护作用。二、基础医学研究OA的发病机制十分复杂，目前有许多机制尚未阐明。软骨(软骨细胞及其基质)及软骨下骨的破坏是其主要病理表现。有许多全身或局部因素可影响其发病，如多种激素、炎症细胞因子、生长因子和机械性刺激等因素，它们直接或间接地作用于滑膜关节及其邻近的多种细胞成分，例如软骨细胞、滑膜细胞、滑膜巨噬细胞、软骨下成骨细胞及破骨细胞等。其中各种因子又通过内分泌、旁分泌或自分泌的方式调节这些细胞的代谢和功能，从而决定着OA的病理发生、发展过程。众所周知，性激素对人体内众多的组织器官具有调节作用，这些作用是通过与之相应的细胞核受体相结合来实现的[15]。除生殖系统外，骨与关节、免疫系统和内分泌系统中的下丘脑—垂体—肾上腺轴等的功能也均与性激素有密切关系。性激素正是通过与这些系统的相互作用而对OA起到保护作用。(一)性激素与细胞因子：细胞因子是一类具有强大生物活性的物质，它与机体众多的生理和病理过程密切相关。目前的研究认为，细胞因子是OA的重要致病因素。其中研究最多的是IL—1，它可以刺激成纤维细胞、软骨细胞和滑膜细胞分泌前列腺素E2(prostaglandinE2，PCE2)和胶原酶，促进软骨细胞合成各种基质金属蛋白酶(matrixmetallopro—teinases，MMPs)，加速软骨基质中蛋白多糖和Ⅱ型胶原的降解，并抑制其合成。TNF—α也可促进成纤维细胞和软骨细胞合成PGE2和多种胶原酶，对软骨基质有很强的降解作用。IL—8是另一种重要的炎症介质，滑膜组织中的巨噬细胞和关节软骨细胞分泌IL—8，现已证明它是人体内最强的中性粒细胞趋化因子，并可增加细胞表面白细胞粘附分子的表达，从而促使白细胞聚集，最终导致组织损伤。由此可见，这些细胞因子在软骨损伤中起着重要作用，有人甚至将它们直接注入动物的关节腔内制造骨关节炎模型。而骨、软骨细胞本身也参与了这一过程。雌激素或雄激素对这些细胞因子中的某一种或多种细胞因子具有直接抑制效应[16，17]，从而对软骨和骨起到保护作用。此外，性激素还可通过糖皮质激素的介导作用对炎症细胞因子产生间接抑制作用。内源性糖皮质激素是体内的重要抗炎及免疫抑制物质，它通过复杂的网络调节对多种炎症细胞因子产生抑制作用，包括IL—1、IL6、TNF—α等。长期以来，临床医师一直将它用于OA关节的局部治疗，取得了满意的疗效。大量研究显示，性激素与免疫系统和内分泌系统中的下丘脑—垂体—肾上腺轴有密切关系，它们之间的相互作用可以影响糖皮质激素的生成。不仅如此，性激素对糖皮质激素的受体水平也有调节作用。因此，性激素对糖皮质激素的调节是多层次、多方面的。雌激素可以通过下丘脑—垂体—肾上腺轴的作用促进肾上腺皮质分泌糖皮质激素，从而间接抑制炎症细胞因子的产生，对关节软骨起到保护作用。虽然雄激素不能通过上述机制提高糖皮质激素水平，但有研究显示，在人类，糖皮质激素、雄激素和孕激素受体具有高度同源性[18]。由此可推测，雄激素样类固醇激素有可能激活糖皮质激素受体而发挥糖皮质激素样作用。性激素和细胞因子间的相互作用还可以对破骨细胞产生明显影响。破骨细胞是导致OA病理变化的重要细胞成分，它能分泌多种炎症细胞因子、MMPs和其他酶类，引起软骨细胞及其基质、软骨下骨等结构降解和破坏。IL—l、IL—6、IL—11和TNF—α可促进破骨细胞的形成；而雌激素和雄激素对破骨细胞则起相反作用。例如雌激素不仅对活化的破骨细胞有直接抑制作用，而且还可作用于成骨细胞和骨髓细胞，使其释放旁分泌产物，进而影响破骨细胞的形成[19]。而雄激素因为可以抑制IL—1和IL—6的产生，故对破骨细胞形成也有间接抑制作用。研究表明，雌激素还可促进破骨细胞凋亡[20]。由于性激素对破骨细胞有抑制作用，因此，它们对阻碍OA病程的发展具有积极的意义。(二)性激素与生长因子：与细胞因子不同，大部分生长因子都OA具有保护作用。其中与之相关的有生长激素(growthhormone，GH)、转化生长因子—β(transforminggrowthfactor—β，TGF—β)、胰岛素样生长因子家族(insulin—likegrowthfactors，IGFs)、成纤维细胞生长因子(Fibroblastgrowthfactor，FGF)、血小板源生长因子(plateletderivedprowthfactor,PDGF)等，它们的作用机制十分复杂，各有特点。在TGF家族中，TGy—β对软骨细胞的代谢具有重要调节作用，已有研究证实，TGF-β共有五个亚型，其中在人类存在三个亚型，即TCF-β1、TGF-β2、TGF—β，它们在软骨细胞中均有表达。TGF—β可以刺激软骨细胞的增殖与分化，是促进软骨细胞外基质合成的重要因子之一[21]。除此之外，它还具有拮抗各种炎症细胞因子的作用，如可减少IL—l和IL-6的生成，对IL-1β受体水平有下调作用，并可抑制IL—lβ所诱导的蛋白酶的合成过程。最近有研究显示，其尚可抑制某些胶原酶，如MMPs—l的合成与释放，而且还可刺激组织金属蛋白酶抑制物(tissueinhibitorofmetallopro—teinases，TIMPs)的合成。GH和IGFs家族中的ICF—I是另外两种重要的促软骨生长因子，它们也可促进关节软骨细胞的增殖及基质中蛋白多糖和Ⅱ型胶原的合成[22]，如降低关节滑液中IGF—I的浓度，可导致蛋白多糖的降解和产生结构异常的蛋白多糖亚型。而且，IGF—I对IL-1和TNF所诱导的关节软骨降解也有抑制作用。经研究证明，性激素对血清或局部组织中的GH、IGF—I和TGF—β具有调节作用。雌激素不仅可促进生长激素依赖的IGF—I的生成[23]，并能促进成骨细胞、破骨细胞合成TGF—β[24]。IKeda等[25]发现，在被切除卵巢大鼠的骨组织中，TGF—βmRNA含量减少70％—80％。雄激素也有促进人成骨细胞TGF—βmRNA合成的作用，并可以提高血清中IGF—I的水平[26]。(三)性激素与软骨、骨组织的关系：关节软骨及软骨下骨的破坏吸收是OA的主要病理学表现之一，人们一直期望能预防或逆转这些病理过程。而性激素恰可在这一过程中发挥重要作用，在软骨[3]与骨细胞内[6，7]存在雌激素和雄激素受体便是很好的证明，说明性激素对骨细胞和软骨细胞具有直接调节作用。Ettinger等[27]发现，雌激素可以通过多种机制对骨组织产生保护作用。而雄激素也具有减少骨质吸收和促进骨形成的作用[28]，睾丸切除后可导致严重的关节软骨破坏，而应用雄激素治疗则可防止其破坏作用[17]。同样，卵巢切除也可导致关节软骨的破坏，而应用雄激素或雌激素均可逆转这一过程[29]。最近还发现，雌激素水平低下可导致骨细胞凋亡[30]。除了这些直接作用外，雌激素对血管损伤也有保护作用，它可通过生长因子的作用促进血管生成，这将有利于对软骨下骨的修复。(四)其他相关机制：性激素对骨关节炎的保护作用可能还有其他机制参与。诸如，雄激素可以促进肌肉中蛋白质的合成，增加肌肉力量，有利于关节稳定。而关节周围动力性稳定机制又可保护关节各部分结构免遭机械性因素的损伤，这对预防及缓解OA具有重要意义。又如，氧自由基对人体多种组织细胞具有损伤作用，它可抑制关节软骨基质蛋白多糖合成，促进蛋白多糖及胶原降解。而雌激素具有抗氧化作用，可能也参与了对关节损伤的保护作用。三、问题与展望以上的流行病学及基础研究结果均已显示，性激素对OA具有保护和治疗作用。但是，也有不少学者对其作用机制提出质疑，如一些流行病学研究资料显示，雌激素与OA之间并无明显的相关性[31]。甚至还有人提出雌激素是引起OA的危险因素。他们认为体内较高的内源性雌激素或ORT可导致骨量增加，使负重关节的机械负荷增加，从而诱发或加速了OA的病理改变[32]。动物实验结果也显示，在关节腔内局部注射超过生理剂量的雌激素可以导致骨关节炎样的病理改变[33]。由此可见，以目前的研究水平尚难以解释上述各种现象。OA的发病与许多因素相关，这些不同的结论或许是由于流行病学研究或实验设计中存在的偏倚或混杂因素而造成统计学结果上的差异。但更有可能是因为性激素的暴露计量与OA之间的关系存在多样性，即性激素的暴露与OA之间的关系随每一个体的激素水平或随OA病理阶段的不同而有所区别。虽然，上述所有这些理论仅是推测和假设而已，但却提示我们有必要对性激素与OA之间的关系做进一步的研究，并为这一课题提供了研究方向。参考文献1CooperC，CampbellL，ByngP，etal．Oc-cupationalactivityandtheriskofhiPos-teoarthritis．AnnRheumDis，1996，55：680—682．2曾庆馀．加强骨关节炎的研究．中华内科杂志，1995，34：75—76．3NasatzkyE，Schwar