恶性淋巴瘤诊疗规范(2015年版)

恶性淋巴瘤诊疗规范（2015年版）一、概述恶性淋巴瘤（也称为淋巴瘤）是我国最常见的十大肿瘤之一。根据《中国肿瘤登记年报》公布的数据，2003年至2013年，恶性淋巴瘤的发病率约为５/10万。由于淋巴瘤病理类型复杂，治疗原则各有不同，为进一步规范我国淋巴瘤诊疗行为，提高诊疗水平，改善患者预后，保障医疗质量和医疗安全，国家卫生和计划生育委员会医政医管局委托中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会，制订我国常见病理类型恶性淋巴瘤的诊疗规范。二、淋巴瘤的诊断应当结合患者的临床表现、体格检查、实验室检查、影像学检查和病理学检查结果等进行诊断。（一）临床表现淋巴瘤的症状包括全身症状和局部症状。全身症状包括不明原因的发热、盗汗、体重下降、皮肤瘙痒和乏力等。局部症状取决于不同的原发和受侵部位，最常见表现为无痛性的进行性淋巴结肿大。（二）体格检查应特别注意不同区域的淋巴结是否增大、肝脾的大小、伴随体征和一般状态等。（三）实验室检查应完成的实验室检查包括血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶（Lactatedehydrogenase，LDH）、β２微球蛋白、血沉、乙肝和丙肝病毒检测，以及骨髓穿刺细胞学和（或）活检等。对于存在中枢神经系统受侵危险的患者应进行腰穿，予以脑脊液生化、常规和细胞学等检查。对NK/Ｔ细胞淋巴瘤患者，应进行外周血EB病毒DNA滴度检测。（四）影像学检查常用的影像学检查方法为CT、核磁共振成像（nuclearmagneticresonanceimaging,MRI）、正电子发射计算机断层显像（positronemissiontomography-computedtomography，PET-CT）、超声和内窥镜等。１．CT：目前仍作为淋巴瘤分期、再分期、疗效评价和随诊的最常用影像学检查方法，对于无碘对比剂禁忌证的患者，应尽可能采用增强CT。２．MRI：对于中枢神经系统、骨髓和肌肉部位的病变应首选MRI检查；对于肝、脾、肾脏、子宫等实质器官病变可以选择或者首选MRI检查，尤其对于不宜行CT增强者，或者作为CT发现可疑病变后的进一步检查。３．PET-CT：除惰性淋巴瘤外，PET-CT推荐用于有条件者的肿瘤分期与再分期、疗效监测、肿瘤残存及复发时的检查；PET-CT对于疗效和预后预测好于其他方法，可以选择性使用。４．超声：一般不用于淋巴瘤的分期。对于浅表淋巴结和浅表器官（如睾丸、乳腺）病变的诊断和治疗后随诊具有优势，可以常规使用；对于腹部、盆腔淋巴结可以选择性使用；对于肝、脾、肾、子宫等腹盆腔实质性器官的评估，可以作为CT和MRI的补充，尤其是不能行增强CT时。超声可用于引导穿刺活检、胸腹水抽液和引流。（五）病理诊断病理诊断是淋巴瘤诊断的主要手段。病理诊断的组织样本应首选切除病变或切取部分病变组织。如病变位于浅表淋巴结，应尽量选择颈部、锁骨上和腋窝淋巴结。粗针穿刺仅用于无法有效、安全地获得切除或切取病变组织的患者。初次诊断时，最好是切除或切取病变组织。对于复发患者，可以通过粗针或细针穿刺获取的病变组织来诊断。淋巴瘤的病理诊断需综合应用形态学、免疫组化、遗传学及分子生物学等技术，尚无一种技术可以单独定义为金标准。1.形态学：非常重要，不同类型的淋巴瘤具有特征性、诊断性的形态学特点。2.免疫组化：可用于鉴别淋巴瘤细胞的免疫表型，如B或T/NK细胞、肿瘤细胞的分化及成熟程度等。通过组合相关的免疫组化标记物，进行不同病理亚型的鉴别诊断。3.荧光原位杂交（fluorescenceinsituhybridization,FISH）：可以发现特异的染色体断裂、易位、扩增等异常，辅助诊断与特异性染色体异常相关的淋巴瘤，如Burkitt淋巴瘤相关的ｔ（8;14）易位、滤泡性淋巴瘤相关的ｔ（14;18）易位以及套细胞淋巴瘤相关的ｔ（11;14）易位等。4.淋巴细胞抗原受体基因重排检测技术：淋巴细胞受体基因单克隆性重排是淋巴瘤细胞的主要特征，可用于协助鉴别淋巴细胞增殖的单克隆性与多克隆性，以及无法通过免疫组化方法来鉴别的淋巴瘤，是对形态学检查和免疫组化方法的重要补充。5.原位杂交：如EB病毒编码小RNA（EBvirusencodedsmallRNA,EBER）检测等。三、淋巴瘤的分期Ann-Arbor（Cotswolds会议修订）是目前通用的描述霍奇金淋巴瘤（HodgkinLymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-HodgkinLymphoma,NHL）的分期系统，更适用于HL和原发淋巴结的NHL，而对于某些原发淋巴结外的NHL，如慢性淋巴细胞白血病、皮肤Ｔ细胞淋巴瘤和原发胃、中枢神经系统淋巴瘤等则难以适用。这些特殊结外器官和部位原发的NHL，通常有其专属的分期系统。四、常见淋巴瘤病理类型的临床特点、诊断与治疗（一）HLHL是淋巴系统中一种独特的恶性疾病，男性多于女性，男女之比为1.3:1～1.4:1。其发病年龄在欧美发达国家呈较典型的双峰分布，分别在15～39岁和50岁以后；而包括中国在内的东亚地区，发病年龄则多在30～40岁之间，呈单峰分布。1.临床表现：90%的HL以淋巴结肿大为首诊症状，多起始于一组受累的淋巴结，以颈部和纵隔淋巴结最常见，此后可逐渐扩散到其他淋巴结区域，晚期可累及脾、肝、骨髓等。患者初诊时多无明显全身症状，20％～30％的患者可伴有B症状，此外还可以有瘙痒、乏力等症状。2.病理分类及诊断：根据2008年版世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）关于淋巴造血组织肿瘤的分类，HL分为结节性淋巴细胞为主型和经典型HL两大类型，其中结节性淋巴细胞为主型少见，约占HL的５％；经典型HL可分为４种组织学亚型，即富于淋巴细胞的经典型、结节硬化型、混合细胞型和淋巴细胞消减型。HL的形态特征为正常组织结构破坏，在炎症细胞背景中散在异型大细胞。HL是起源于生发中心的B淋巴细胞肿瘤，R-S细胞及变异型R-S细胞被认为是HL的肿瘤细胞。典型R-S细胞为双核或多核巨细胞，核仁嗜酸性，大而明显，细胞质丰富；若细胞表现为对称的双核则称为镜影细胞。结节性淋巴细胞为主型HL中的肿瘤细胞为LP（Lymphocytepredominant）细胞，过去称为淋巴细胞和组织细胞（Lymphocytic-histocyticcell,L-H细胞），细胞核大、折叠，似爆米花样，故又称爆米花细胞，其核仁小、多个、嗜碱性。诊断HL应常规检测的免疫组化标记物包括CD45、CD20、CD15、CD30、PAX5、CD3和EBV⁃EBER。经典HL常表现为CD15（＋）或（－）、CD30（＋）、PAX5弱（＋）、CD45（－）、CD20（－）或弱（＋）、CD3（－），以及多数病例EBV⁃EBER（＋）。结节性淋巴细胞为主型HL为CD20（＋）、CD79a（＋）、BCL６（＋）、CD45（＋）、CD3（－）、CD15（－）、CD30（－），以及EBV⁃EBER（－）。在进行鉴别诊断时，如与间变大细胞淋巴瘤或弥漫大B细胞淋巴瘤等鉴别，则增加相应的标记物即可。3.治疗原则（１）结节性淋巴细胞为主型HL：①ⅠＡ和ⅡＡ期：受累野放疗（根据AnnArbor分期系统确定的淋巴区域进行照射）或受累区域淋巴结放疗（根据PET-CT合理延伸２～５ｃｍ的淋巴引流区域确定的放射治疗区域），照射剂量为２０～３６Gy。②ⅠB和ⅡB期：化疗＋受累淋巴结区域放疗±利妥昔单抗治疗。③ⅢＡ和ⅣＡ期：化疗±利妥昔单抗±受累淋巴结区域放疗，也可以选择观察等待。④ⅢB和ⅣB期：化疗±利妥昔单抗±受累淋巴结区域放疗。其中一线化疗方案可选择ABVD方案（阿霉素＋博来霉素＋长春花碱＋氮烯咪胺）、CHOP方案（环磷酰胺＋阿霉素＋长春新碱＋泼尼松）、CVP方案（环磷酰胺＋长春新碱＋泼尼松）、EPOCH方案（足叶乙甙＋长春新碱＋环磷酰胺＋阿霉素＋泼尼松）等±利妥昔单抗治疗。（２）经典型HL：①Ⅰ和Ⅱ期：ABVD方案化疗４～６个周期＋受累野放疗。其中预后良好的早期HL，首选综合治疗，ABVD方案化疗４～６个周期，然后行局部放疗２０～３０Gy；未达完全缓解（completeresponse，CR）的患者可适当提高照射剂量。预后不良的早期HL首选综合治疗，ABVD方案化疗４～６个周期，然后行局部放疗３０～３６Gy；未达CR的患者可适当提高照射剂量。②Ⅲ和Ⅳ期、无大肿块：ABVD方案化疗６～８个周期，残存肿瘤可局部放疗３０～３６Gy。③Ⅲ和Ⅳ期、伴大肿块：化疗６～８个周期±大肿块部位局部放疗３０～３６Gy。初治患者的一线化疗方案可采用ABVD方案StanfordV方案（阿霉素＋长春花碱＋氮芥＋长春新碱＋博来霉素＋足叶乙甙＋泼尼松）或BEACOPP方案（足叶乙甙＋阿霉素＋环磷酰胺＋长春新碱＋博来霉素＋泼尼松＋甲基苄肼）方案，其中StanfordＶ方案和BEACOPP方案等为国外推荐的一线治疗方案，在我国尚未得到普遍应用。难治复发的患者可采用DHAP方案（地塞米松＋高剂量阿糖胞苷＋顺铂）、DICE方案（地塞米松＋异环磷酰胺＋顺铂＋足叶乙甙）、ESHAP方案（足叶乙甙＋甲强龙＋高剂量阿糖胞苷＋顺铂）、GDP方案（吉西他滨＋顺铂＋地塞米松）、GVD方案（吉西他滨＋长春瑞滨＋脂质体阿霉素）、ICE方案（异环磷酰胺＋卡铂＋足叶乙甙）、IGVE（异环磷酰胺＋吉西他滨＋长春瑞滨）、miniBEAM方案（卡氮芥＋足叶乙甙＋阿糖胞苷＋米尔法兰）和MINE方案（美司那＋异环磷酰胺＋米托蒽醌＋足叶乙甙）等进行解救治疗。对于一般状态好的年轻患者，解救治疗缓解后，应该选择自体造血干细胞移植（autologoushematopoieticstemcelltransplantation，AHSCT）作为巩固治疗，对于初治时未曾放疗的部位，也可局部放疗。对于老年、难治和反复复发的患者，可以尝试新药。随着现代化疗和放疗的应用，HL获得了较高的治愈率，被认为是一种可以治愈的恶性肿瘤。但大量长期生存患者的随诊结果显示，其15年死亡率较普通人群高31％，死亡原因除了原发病复发外，第二肿瘤占11％～38％（包括实体瘤和急性髓细胞白血病），急性心肌梗死占13％,肺纤维化占1％～6％。此外，化放疗还可引起不育及畸形等，而HL的中位发病年龄约为30岁，多数患者患病时处于生育年龄。因此，在根治HL的同时，保证远期的生活质量和生育功能同样值得关注。4.PET-CT在HL早期疗效评价中的意义：近期的研究结果显示，初治HL患者２～３个周期化疗后采用PET-CT进行疗效评价，有助于预判治疗的有效性和患者的无进展生存率，可作为选择较少治疗周期或较低治疗强度的依据。5.HL预后因素（１）初治早期HL的不良预后因素：不同的研究组关于早期HL的不良预后因素略有不同，见表１。注：NCCN：美国国立综合癌症网络；GHSG：德国HL研究组；EORTC：欧洲癌症研究与治疗组织；NCIC：加拿大国家癌症研究所（２）晚期HL国际预后评分（InternationalPrognosticScore，IPS）的不良预后因素：①白蛋白＜40g/L；②血红蛋白＜105g/L；③男性；④年龄≥45岁；⑤Ⅳ期病变；⑥白细胞≥15×10９/L；⑦淋巴细胞占白细胞比例＜８％和（或）计数＜0.6×1０９/L。（二）NHLNHL是一组异质性的淋巴细胞增殖性疾病，起源于B淋巴细胞、Ｔ淋巴细胞或NＫ细胞。以下介绍几种主要的NHL病理类型。1.弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuselargeB-celllymphoma,DLBCL)：为NHL中最常见的类型，在西方占成人NHL的30％～40％，我国约占35％～50％。DLBCL中位发病年龄为50～70岁，男性略高于女性。（１）临床表现：DLBCL临床表现多样，根据原发部位和病变程度有所不同，初起时多表现为无痛性淋巴结肿大，但淋巴结外的病变比例可达40％～60％，可以原发于任何淋巴结外组织器官。病程呈侵袭性，表现为迅速增大的肿物。约1／3的患者出现B症状，50％以上患者LDH升高。（２）病理诊断及分类：DLBCL的主要病理特征是大的、弥漫性生长的异常淋巴样细胞增生，而淋巴