恶性肿瘤的综合治疗.

恶性肿瘤的综合治疗河南省人民医院肿瘤内科罗执芬恶性肿瘤及其特征•肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。•新生物一旦形成，不因病因消除而停止生长，他的生长不受正常机体生理调节，而是破坏正常组织与器官，这一点在恶性肿瘤尤其明显。•与良性肿瘤相比，恶性肿瘤生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，最终造成患者死亡。2000~2011年中国肿瘤发病率和死亡率TrendsintheNumberofNewCancerCasesandDeathsforAllCancersCombinedbySex:China,2000to2011.TrendsinIncidenceRates(Age-StandardizedtotheSegiStandardPopulation)forSelectedCancersforMales:China,2000to2011.CACANCERJCLIN2016;00:00–00TrendsinIncidenceRates(Age-StandardizedtotheSegiStandardPopulation)forSelectedCancersforFemales:China,2000to20111234肿瘤内科治疗在综合治疗中的作用常用的肿瘤治疗方法的发展肿瘤的精准治疗目录恶性肿瘤综合治疗的概念肿瘤综合治疗的定义1•根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、分子生物学特征，侵犯范围（病期）和发展趋向，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期最小的花费，最大限度地提高治愈率，改善病人的生活质量。如何理解肿瘤的综合治疗？行为状态：ECOG,KPS评分肿瘤分期：早期，晚期，TNM分期病理类型：良恶性—上皮或间叶来源分子特征：受体阳性或阴性乳腺癌预后因素：复发转移可能性？治愈率多高？治疗方法：手术/放疗/化疗/内分泌/靶向肿瘤的综合治疗肿瘤综合治疗的原则•综合治疗不是各种治疗方法的简单序贯使用或联合应用；并非所有的肿瘤都需要综合治疗。–局部与全身原则–分期（TNM）治疗原则–个体化治疗原则–生存率与生存质量并重原则–成本与效益并重原则肿瘤治疗常用的治疗方法2局部治疗•手术•放疗•微创全身治疗•化疗•内分泌•靶向治疗•免疫治疗姑息治疗•对症治疗•营养治疗•心理治疗•中医中药肿瘤外科治疗的发展手术---最古老而有效的治疗肿瘤方法萌芽期广泛切除期功能保留性肿瘤外科•最大程度切除肿瘤-单纯的解剖学理解-乳腺癌扩大根治术•肿瘤切除淋巴结清扫-肿瘤生物学理解-影像学技术发展-医疗设备的发展-围手术期护理微创外科•创伤小，恢复快，出血少-腔镜技术-吻合器-超声刀-分子生物学•单纯的肿瘤切除-局限在体表肿瘤-麻醉，输血等受限-肿瘤外科的发展与局限•肿瘤外科的局限性–恶性肿瘤是全身疾病的局部表现；–大多数的恶性肿瘤术后出现复发转移；•现代肿瘤外科的发展：兼顾根治与功能，生活质量；更强调多学科综合治疗；更趋向微创治疗尽管外科技术得到很大的发展，但总的生存改善却不明显。围手术期的放疗，化疗和内分泌治疗等方法可改善预后。放疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一•放疗是用X线，γ线、电子线等放射线照射在癌组织，杀伤破坏癌组织，使其缩小或消失。•是局部控制肿瘤的方法•约70%肿瘤患者需要放疗。放射肿瘤学的发展•1920sX线治疗和分次放射治疗•1950s钴-60治疗恶性肿瘤•1970s加速器和模拟定位机应用•1980s放射治疗计划系统(TPS)应用•1990s适形调强放射治疗(IMRT)和CT模拟机•现在：质子刀，中子刀，TOMO刀……放射治疗的疗效根治性放疗•皮肤癌•喉癌•鼻咽癌•食管癌•睾丸生殖细胞瘤辅助放疗•淋巴瘤•乳腺癌•宫颈癌•肺癌•食管癌•直肠癌•头颈部姑息放疗•骨转移癌•脑转移•局部压迫•食管阻塞•尿道/阴道出血肿瘤放疗的的发展与局限•放疗技术改进，物理效能提高；•定位越来越精准；•周围组织损伤减小；•放疗的敏感性与肿瘤血供有关；•放疗的不良反应；•不能抑制远处转移。肿瘤内科的发展•1946-1974：化疗药物的姑息探索•1974-1984：化疗敏感肿瘤前所未有的治愈•1994-2004：分子学检测以实现个体化治疗•2004-至今：分子靶向治疗原理的证明细胞毒性药物作用于DNA化学结构的药物：烷化剂、铂类、丝裂霉素影响核酸合成的药物：抗嘌呤、嘧啶合成药，阿糖胞苷作用于核酸转录的药物：放线菌素D、蒽环类干扰微管蛋白质合成药：长春碱、紫杉类、鬼臼碱TOPO异构酶抑制剂：DUR、VP16、HCPT、CPT-11激素类药抗雌激素类药：三苯氧胺、法乐通孕激素类药：甲羟孕酮、甲地孕酮抗雄激素类药：氟它胺LH-RH激动剂/拮抗剂：诺雷德、依那通生物反应调节剂干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、胸腺肽单克隆抗体类美罗华、贺塞汀抗EGFR靶向药物抗新生血管生成剂：抗VEGF/R,多靶点酪胺酸酶抑制剂：ZD1839、格列卫细胞分化凋亡诱导剂：维甲酸生物免疫靶向：PD-1/L1抑制剂抗肿瘤化疗药物的分类肿瘤内科治疗的疗效最佳支持治疗5-FU/LV(Saltz)5-FU/LV(Douillard)5-FU/LV(deGramont)IFL(Goldberg)IFL(Saltz)FOLFIRI(Douillard)FOLFOX(deGramont)FOLFOX(Goldberg)IFL+AvastinIFL+AvastinFOLFOX西妥昔Avastin0510152025MedianOS(months)30转移性结直肠癌一线联合化疗总生存率转移性肺癌内科治疗进展带来的疗效1.SchillerJH,etal.NEnglJMed2002;346(2):92-98.2.ScagliottiGV,etal.JClinOncol2008;26(21):3543-3551.3.YangCH,etal.Presentedat2010ESMO.4.InoueA,etal.Presentedat2011ASCO.5.MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract7521.ECOG1594含铂两药化疗所有患者(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞非鳞癌患者*(N=512)2IPASS易瑞沙腺癌、不/少吸烟患者(N=609)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5中位生存期(月)8.011.818.827.705101520253035未经选择临床(病理学)选择基因突变选择4035.5*:包括大细胞癌和腺癌患者肿瘤化疗的原则•通过抑制细胞的增殖分裂，诱导凋亡而杀灭肿瘤细胞•剂量和疗效成正比，剂量限制性毒性，有耐药性•细胞毒类药物对肿瘤细胞的选择性不强；•联合用药的原则：–所选择药物应是在单一用药时有肯定较高疗效者；–选择作用于细胞周期中不同时相或影响不同代谢环节的药物；–药物作用机理尽量不同，药物间不能有交叉耐药现象；–各药物的毒性不相重叠或不在同一时间出现；–给药顺序应符合细胞增殖动力学的原理。化疗的剂量强度和个体化原则•剂量强度（Doseintensity,DI）：•按体表面积每平方米用药的毫克数（mg/m2·w），不计较给药时间和途径。即化疗药物的剂量和肿瘤细胞杀伤度之间存在线性关系的剂量-反应曲线。•个体化原则：•化疗剂量主要根据患者的公斤/体重或体表面积计算，现在有人认为根据药物代谢曲线所覆盖的曲线下面积(AUC)计算更合理。•化疗过程中，应依据药物的毒性反应程度和疗效调整剂量强度。•卡铂总剂量=AUC×（GFR+25）Calver公式•卡铂的清除率=卡铂总剂量/化疗禁忌征●一般情况很差(KPS评分50分)，或有衰竭、高热、严重恶液质状态者；●肝、肾、肺和心血管功能等重要脏器功能严重障碍者；●白细胞低于3.5×109/L或血小板低于80×109/L者或严重贫血未被纠正者；停药指征●血象下降：白细胞低至3.5×109/L或血小板低至8×109/L；●呕吐频繁影响电解质平衡；腹泻超过5次/日或有血性腹泻；●发热超过38℃以上（除外由肿瘤引起的发热）；●出现重要脏器的毒性，如心肌损害、药物性格肝炎、肾炎或膀胱炎、消化道出血、穿孔、化学性肺炎或肺纤维化。化疗的给药途径静脉给药推注静脉滴注持续静点动脉给药动脉灌注动脉栓塞腔内给药胸腹腔给药鞘内给药膀胱灌注口服给药间歇给药连续给药肿瘤内科的发展与局限肿瘤的耐药性药物的不良反应疗效的预测？药物减少了术后的复发转移；延长了晚期患者的生存；新的作用机制药物改善了恶性肿瘤患者的生存；新的分子生物学检查是治疗真正个体化；肿瘤内科的发展肿瘤内科的局限术后辅助治疗术后辅助化疗辅助内分泌治疗辅助靶向治疗辅助生物免疫治疗术前的新辅助治疗新辅助化疗新辅助靶向新辅助内分泌治疗药物的局部应用胸腹腔化疗动脉介入化疗转移癌姑息治疗化疗靶向内分泌生物免疫肿瘤内科的在综合治疗中的作用390年代肿瘤内科治疗的水平1.可根治的肿瘤（治愈率30%）3.姑息疗效滋养细胞肿瘤肾癌睾丸生殖细胞肿瘤黑色素瘤霍奇金病子宫内膜癌Burkitt淋巴瘤前列腺癌大细胞淋巴瘤慢性白血病儿童急性淋巴细胞白血病多发性骨髓瘤儿童神经母细胞瘤头颈部癌Wilms瘤胃肠道癌2.少数病人可根治肿瘤4.配合手术/放疗可提高治愈率急性粒细胞白血病乳腺癌成人急性淋巴细胞白血病大肠癌骨肉瘤骨肉瘤小细胞肺癌软组织肉瘤乳腺癌部分卵巢癌非小细胞肺癌视网膜母细胞瘤神经母细胞瘤目前胃癌治疗——分期为依据转移性胃癌（IV期）二线/多线治疗手术辅助化疗早期胃癌（I期）新辅助治疗化疗/放疗手术复发局部进展期胃癌（II-III期）一线治疗化疗辅助治疗化疗/放疗复发死亡治愈胃癌确诊患者活检+病理胃癌疑似患者辅助检查肿瘤标记物，影像学检查，胃镜85%40%45-60%局部进展期胃癌/转移性胃癌经化疗或靶向治疗后可能重新获得手术机会•所谓的分子靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。肿瘤的精准治疗42005--2014年FDA批准上市的抗肿瘤药•只有3个药物未被授予突破性治疗药物资格或一些其它的用来加快审评程序的资格•在过去4年的3年中，抗肿瘤药占批准药的30%以上。除了2014只占22%。2015年FDA批准了45种新药,14种（31%）抗肿瘤药物。个性化治疗方案临床信息、疾病队列和生物样本库大数据组学研究“精准医学”精准治疗增加疗效、降低副作用、降低费用分子影像临床药物手术放疗化疗内分泌治疗微创治疗免疫治疗靶向治疗营养支持肿瘤综合治疗治疗中各种治疗方法有计划的合理的有机结合使用才能真正的改善患者的预后！如何为患者制定一个合理有效经济的治疗计划，有赖于肿瘤相关科室的多学科交流协作！有赖于肿瘤治疗专科化建立！谢谢