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恶性黑色素瘤的治疗中山大学肿瘤防治中心生物治疗中心张晓实2006.11.9恶性黑色素瘤(Malignantmelanoma)来源于黑色素细胞黑色素细胞由神经管多能干细胞的成黑素细胞分化而来，分布于表皮与真皮交界处、鳞状细胞覆盖的粘膜、牙垠、葡萄膜、脑膜不含黑色素细胞的部位也可能发生黑色素瘤，如肌腱和腱膜的透明细胞肉瘤在生理状态下，黑色素细胞很少增殖，其生存、迁移及分化受特定基因以及表达于自身与邻近细胞表面和细胞外基质的一系列分子调控发病率：澳大利亚17/10万；美国10/10万中国：？很低肿瘤医院2000年－2002年新诊断30人/年美国恶性黑色素瘤发病率和死亡率上升情况发病率不断上升不同人种和年龄阶段黑色素瘤的发病率危险因素风险系数遗传≧3名一级亲属患病史35～70其他家族史3痣多发良性痣（100个）11多发不典型性痣11既往皮肤肿瘤史黑色素瘤史8.5其他皮肤恶性肿瘤史2.9免疫抑制状态器官移植受者3艾滋病患者1.5日光敏感性I型皮肤（易晒伤而不易晒黑）1.7雀斑2.5蓝色角膜1.6红发2.4UV暴露史发疱性晒伤史2.5黑色素瘤的发展过程（Clark模型）TNM分期AJCC2002版对1997版大幅修订依据：13个癌症中心和协作组的17600例恶性黑色素瘤患者的详细资料，所有患者均未行术后辅助治疗预后分析：1）局限性黑色素瘤（I～II期）：肿瘤厚度和溃疡形成是最重要的预后相关因素，而对于T1的病例，肿瘤浸润深度也有重要意义2）局部转移性黑色素瘤（III期）：转移淋巴结的数目、大小（转移淋巴结肿瘤负荷）、原发灶溃疡形成情况、淋巴管内转移情况（过路转移灶或卫星病灶形成）是最重要的预后相关因素；3）远处转移性黑色素瘤（IV期）：远处转移灶的数目、解剖位置以及血清乳酸脱氢酶水平是最重要的预后相关因素更改项目1997版2002版说明原发灶厚度次要预后因素T分期的主要标准，与转移风险相关.75mm,1.5mm,4mm1mm,2mm,4mmClark分级T分期的主要标准只限于T1期薄病灶预后相关溃疡形成未包括作为T分期的次要标准局部进展期病灶卫星病灶T分期属于N分期淋巴管内转移淋巴结直径N分期的主要标准去除与预后无关淋巴结数目未包括N分期的主要标准淋巴结显微病灶未包括N分期的次要标准肺转移M1b单列预后较好LDH水平未包括M分期的次要标准IV期的预后相关2002版和1997版的差异肿瘤厚度溃疡形成情况Tx原发肿瘤情况无法评估T0无原发肿瘤存在证据Tis原位癌T1≦1.0mma:无溃疡形成和ClarkII/III级b:有溃疡形成或ClarkIV/V级T21.01～2.0mma:无溃疡形成b:有溃疡形成T32.01～4.0mma:无溃疡形成b:有溃疡形成T4﹥4.0mma:无溃疡形成b:有溃疡形成T分期①溃疡形成：指病理组织学检查发现原发灶表面的表皮层不完整②Clark分级：I级：肿瘤在完整的基底膜之上（原位癌）II级：肿瘤进入真皮乳头层III级：肿瘤达到真皮乳头层与网状层之间IV级：肿瘤侵入真皮网状层V级：肿瘤侵入皮下脂肪层转移淋巴结数目转移淋巴结大小Nx无法评估N0无区域淋巴结转移证据N11个a:微小③b:临床可见N22～3个a:微小，b:临床可见，c:过路或卫星转移灶，而不伴淋巴结转移N3≧4个，淋巴结互相融合成团，过路或卫星转移灶伴淋巴结转移N分期转移灶部位血清LDHMx远处转移灶情况无法评估M0无远处转移证据M1皮肤、皮下软组织或远处淋巴结转移正常M2肺转移正常M3其他内脏器官转移升高M分期0TisN0M0IAT1aN0M0IBT1bN0MOT2aN0M0IIAT2bN0M0,T3aN0M0IIBT3bN0M0,T4aN0M0IICT4bN0M0IIIAT1-4aN1aM0,T1-4aN2aM0IIIBT1-4bN1aM0,T1-4bN2aM0,T1-4aN1bM0,T1-4aN2bM0,T1-4aN2cM0,T1-4bN2cM0IIICT1-4bN1bM0,T1-4bN2bM0任何TN3M0IV任何T任何N任何M临床分期问题•1997版和2002版无连续性•强调淋巴显像和前哨淋巴结活检国内前哨淋巴结活检？分期不准•LDHT分期淋巴结5年生存率％10年生存率％P值T1aN-(n=379)94±2.086±4.00.0035N+(n=15)64±17.764±17.7T2aN-(n=1480)94±0.886±1.6﹤0.0001N+(n=150)73±5.673±5.6T3aN-(n=808)86±1.673±2.4﹤0.0001N+(n=177)59±6.053±5.1T4aN-(n=203)75±3.963±6.10.0116N+(n=66)61±7.441±11.4微小转移对预后的影响17600例I～IV期黑色素瘤患者远期生存情况恶性黑色素瘤的远期生存率分期5年生存率10年生存率I期93％85％II期68％55％III期45％36％IV期11％6％治疗原则•以手术为主的综合治疗•I～III期患者应根治性切除原发灶和受累淋巴结,依据复发风险选择辅助性IFN-α治疗或参加临床试验。多个淋巴结和结外软组织受累的IIIC期患者可辅助性放疗•IV期和复发患者应个体化治疗，选择免疫治疗、化疗、生物化疗或参加临床试验手术原则•足够切缘：T1期：切缘距肿瘤1.0cm；T2～T4期：切缘距肿瘤2cm；如为面部等有美容要求的特殊部位，或较难切除以及广泛切除后难以愈合的部位，边缘可为1～2cm•区域淋巴结切除：淋巴结清扫数目腹股沟区不少于10枚，腋窝区不少于15枚，颈部不少于15枚并应包括I～V区淋巴结，必要时切除腮腺；腹股沟淋巴结受累者若盆腔CT提示髂窝或闭孔淋巴结转移，或3枚以上浅表淋巴结转移，则应行深部腹股沟淋巴结清扫术（清扫髂窝及闭孔淋巴结）•前哨淋巴结活检阴性者不行预防性区域淋巴结切除复发风险①低危：0～I期②中危：IIA期③高危：IIB期、IIC期、III期、非皮肤原发者④极高危：IV期辅助治疗•大剂量IFN-a有助于减少复发,尤其是单个淋巴结受累者•肿瘤疫苗、自体淋巴细胞治疗和单克隆抗体等治疗方法的辅助治疗价值尚不明确•没有证据提示辅助化疗（单药或联合化疗）能减少高危患者的复发率（一）IFN-a1.机制：1）免疫调节；2）抑制血管生成；3）直接抑制肿瘤细胞生长2.大剂量IFN-α辅助治疗黑色素瘤的证据主要来自E1684、1690和16943项III期临床试验。在上述临床试验中淋巴结受累患者占大多数，不能肯定大剂量IFN-α辅助治疗能否使无淋巴结受累（II期）的高危复发患者受益3.大剂量IFN-α的价值:改善高危患者RFS，对OS的影响尚有争议。4.大剂量IFN-α毒副作用明显，大多数中国人不能耐受。5.小剂量IFN-α对生存无改善，中等剂量的价值不明6.推荐IFNa-2b,IFN-r无效大剂量IFN-a的临床证据研究编号IFN-α2b剂量对照组病例数分期中位随访期RFSOSE168420MU/m2I.V.5天/周×4周，观察287IIB,IIC6.9年＋＋10MU/m2S.C.3次/周×48周III（89％）12.6年＋—E1690A:20MU/m2I.V.5天/周×4周，观察642IIB,IIC6.2年A：＋－10MU/m2S.C.3次/周×48周IIIB:3MUS.C.3次/周×2年B：－－E169420MU/m2I.V.5天/周×4周GM2774同上1.9年＋＋10MU/m2S.C.3次/周×48周疫苗大剂量IFN-a的常见毒副作用•急性:发热、寒战、头痛、恶心、食欲减退、肌痛、粒细胞减少、转氨酶升高•慢性：乏力、抑郁、认知障碍、消瘦、食欲减退、皮疹300－600－900万单位递升方案每月查WBC和肝功能（二）疫苗（抗原+佐剂）•抗原：肽、蛋白质、细胞、核酸•佐剂：明矾、BCG、NDV细胞因子－GM-CSFAPC－DC蛋白质：HSP1.Canvaxin•病人：IV期，根治术后•疫苗－Canvaxin：3株细胞系（8x10E（6)/株）、混合、照射，表达20种以上的肿瘤抗原•方案：1次/2周x5→1次/月x10→1次/6月到第5年底HsuehEC.JCO,2002;23(11):4549中国的具体情况•不能耐受大剂量IFN-a•我们的辅助治疗方案：高危复发者，生物化疗2程后小剂量IFN-a维持治疗1年，有条件者加上肿瘤疫苗（DC-CIK，4-6次/前2年）转移性黑色素瘤药物病例数CR+PR（％）DTIC193620TMZ5621BCNU12218CCNU27013DDP18823CBP5814VCR5212VLB6213VDS27314IFO3611PTX6518DOC30171.化疗单药对黑色素瘤的有效率DTIC单药是标准治疗(有效率20％，平均缓解期5.7个月）—DTIC200-250mg/m2,d1-d5,3周重复—DTIC400mg/2,d1-d3，3周重复—DTIC850mg-1000mg/m2，d1，3周重复以DTIC为基础的联合化疗提高有效率（20％－40％）和毒性，不改善生存—CVD:DDP/VLB/DTIC—Dartmouth:DDP/CCNU/DTIC/TAMTMZ可能有助于减少脑转移2.细胞因子治疗•IL-2的原理：1)通过诱导NK细胞激活、促进LAK细胞产生,2)诱导其他一些细胞因子如TNF、IFN-γ•大剂量IL-2方案：60万至72万IU/kg，静脉注射，每8h1次，不超过15次•副作用：低血压、心律失常、肺瘀血、肝肾功能损害、精神异常、骨髓抑制•疗效：270例，有效率为16％，CR6％，中位有效时间为8.9个月，中位CR持续时间可达59个月以上•不清楚降低IL-2剂量对疗效的影响•大剂量IFN-a单药平均有效率16％•GM-CSF•胸腺肽a1(日达仙）3.生物化疗（MDAnderson）•入组190例，其中21例III期，169例IV期•化疗组：CVD，生物化疗组：＋IL-2、IFN-a生物化疗组化疗组有效率48％25％CR7％2％全组OS11.9月9.2月RR者OS18.4月15.7月有效部位：淋巴结、软组织、肺转移血小板减少和贫血明显增加Kaplan–Meieranalysisofprogression-free(A)andoverall(B)survivalforpatientswithdistantmetastaticmelanomaaccordingtoserumlossofheterozygosity(LOH)statusattheinitiationofconcurrentbiochemotherapyTabackB,etal.JNatlCancerInst2004;96:152–6个体化生物化疗Survivalofpatientswithmetastaticmelanomabiochemotherapy(dacarbazine,vinblastine,cisplatin,IL-2,andIFN-2)bycombinationofIFN-g(+874A!T),IL-10(1082G!A),andERCC1(codon118)genepolymorphismsLiuD,etal.ClinCancerRes,2005,11:12374.肿瘤疫苗•对转移性黑色素瘤的有效率低下•有效患者疗效持久RosenbergSA.NatMed2004;10(9):9094.1异体肿瘤细胞疫苗Melacine•由来源于2个不同恶性黑色素瘤患者皮下转移灶建立的细胞系制成：①Mel-D，表达HLA-I,II类分子；②Mel-S，表达HLAI类分子。•每支疫苗含20×106细胞数的裂解物,表达的黑色素瘤抗原包括：gp100，神经节苷脂GD2、GD3，酪氨酸酶，MART-1/Melan-A，TRP-1，MAGE-1、2、3，HMW-MAA等Melacine治疗转移性黑色素瘤（140例，加拿大）MelacineDartmouth有效率7.1%10%中位OS281天362天P.05与化疗相当，但疫苗