意义未明的单克隆免疫球蛋白血症的临床意义

意义未明的单克隆免疫球蛋白血症的临床意义及鉴别诊断东南大学肾脏病研究所内容定义危险分层诊断标准鉴别诊断临床治疗背景意义未明的单克隆免疫球蛋白病(monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance，MGUS)及无症状多发性骨髓瘤(MM)是临床上较为特殊的两种疾病状态。最早在1978年Kyle观察到具有单克隆蛋白的人具有发展成MM、Waldenstrsm巨球蛋白血症、轻链淀粉样变性或相关疾病的风险而将该病命名为MGUS。定义(以下三条必须全部满足)2010年国际骨髓瘤工作组(IMWG)制定的MGUS诊断标准Ⅲ为：(1)血清单克隆蛋白30g/L；(2)骨髓中克隆性浆细胞10％；(3)缺乏由浆细胞增殖异常造成的终末器官损害，如高钙血症、肾功能不全、贫血及溶骨性改变。注：上述标准所列M蛋白IgG质量浓度30g/L，IgA应20g/L。此外，正常免疫球蛋白不减少、浆细胞标记指数(PCL)l％也被作为MGUS的诊断标准及与MM的鉴别要点。InternationalMyelomaWorkingGroup.BrJHaematol，2003：749-757．定义(2011年NCI及梅奥标准)根据M蛋白的种类，将MGUS分为非IgM型(IgC、IgA、IgD、IgE型)、IgM型及轻链型。分类的意义在于强调三种亚型具有各自的中间阶段及进展特点，在形态学特点及终末器官损害的表现上也存在差异。LandgrenO，etal.ClinCancerRes，2011：1243-1252．定义(2011年NCI及梅奥标准)(1)异常血清游离轻链(FLC)比值(0.26或1.65)(2)相应轻链水平升高(ҡ轻链水平升高同时FLC比值1.65或λ轻链水平升高，同时FLC比值0.26)(3)免疫固定电泳无免疫球蛋白重链表达LandgrenO，etal.ClinCancerRes，2011：1243-1252．血清游离轻链（FLC）优点1血清游离轻链测定比普通M蛋白鉴定更敏感能更早的发现治疗效果及疾病的复发；2在疾病复发早期，骨髓活检可能只有5%的浆细胞，X线和MRI扫描无变化，而游离轻链浓度升高是肿瘤复发的明确证据；3骨髓瘤化疗过程中，免疫固定电泳转阴性作为完全缓解的标准；而血清游离轻链较比免疫固定电泳更能反映缓解的深度，因此在2006年国际统一的疗效判断标准已将游离轻链作为骨髓瘤严格完全缓解的标准之一。治疗后游离轻链阴性的骨髓瘤患者较免疫固定电泳转阴性（但游离轻链阳性）有更长的生存期；4.血清游离轻链在IgD型、轻链型、无分泌型骨髓瘤和淀粉样变性的诊治中有独特的、无可替代的价值；且可作为判断这些患者肾功能的一项指标；5.血清游离轻链数值及其中κ/λ比值异常可作为判断良恶性浆细胞病的重要标准定义-2011年（举例）在诊断IgM型MGUS时其骨髓中应为淋巴浆细胞样细胞浸润10％评估终末器官损害表现时应注重如贫血、伴随的全身症状，高黏滞综合征以及由潜在淋巴增殖异常造成的淋巴结及肝、脾肿大不强调有无高钙血症、肾功能不全、贫血及溶骨性改变(CRAB)流行病学(年龄、性别、种族及遗传)MGUS的患病率，随着年龄的增加也在增长，50岁以上的白种人中约为3.2％。性别影响：在白种人中男性和女性的患病率分别为3.7％和2.9％，而在日本人中男性和女性的患病率分别为2.8％和1.6％。不同种族中差异：黑色人种的患病率(5.9一8.4％)明显高于白色人种(3.0-3.6％)。MGUS的患病率还受遗传因素影响。流行病学(发展、演变)MGUS患者具有进展为MM及其他相关恶性疾病的风险，而MM一贯发生于MGUS之后。最近美国的两项研究揭示了这两种疾病之间的关系。其中一项研究对77469位健康成年人进行前瞻性调查，在研究期内71名受试者进展为MM。对MM确诊前的血清样本进行检测发现所有的MM患者在确诊前均具有MGUS状态。另一项回顾性研究证实30例MM患者中27例在确诊MM前存在MGUS。而另外3例患者因可获得的血清标本距发病较久远而无法确定是否在发病前存在单克隆免疫球蛋白。至此有人认为所有的MM都具有MGUS阶段。LandgrenO,etal．Blood，2009：5412-5417．WeissBM，etal．Blood，2009:5418-5422．危险分层基于所有的MM都具有MGUS状态这一观点，可以将MGUS、SMM及MM的关系理解为同一疾病进展过程中的三个阶段。鉴别SMM与MGUS的主要意义在于SMM具有更高的进展为MM的危险性。SMM(smolderingmultiplemyeloma)，即冒烟型骨髓瘤危险分层MayoClinic的模型主要针对于血清蛋白异常。对于MGUS患者：(1)非IgG型；(2)M蛋白浓度15g／L；(3)血清游离轻链(FLC)比值异常，以上三条被认为是不利的危险因素。在此危险分层中，20年的随访显示三条危险因素均具有的MGUS患者，平均进展为MM的绝对风险为58％；具有两条、一条或不具备上述危险因素的MGUS患者，其相应的绝对风险分别为37％、2l％和5％。MayoClinic危险分层对于SMM的患者：(1)M蛋白浓度≥30g/L；(2)FLC比值异常；(3)骨髓浆细胞≥10％。以上三条被认为是不利的危险因素。5年随访显示上述三条危险因素均具有的SMM患者，其平均进展为MM的风险为76％；具有两条或一条危险因素的SMM患者，其相应的风险分别为51％、25％。西班牙危险分层强调应用多参数流式细胞仪对骨髓标本进行检测以区分异常浆细胞和正常浆细胞分别占的比例。异常浆细胞的特点包括：CD19缺失、CD45缺乏、CD38表达降低，和(或)CD56过表达。对于MGUS患者：(1)异常浆细胞数与骨髓浆细胞总数的比值≥95％；(2)DNA非整倍体。不具有以上两条危险因素、或具有一条、或具有两条危险因素的患者，其5年内疾病发生进展的风险分别为2％、10％和46％。对于SMM患者：(1)异常浆细胞数与骨髓浆细胞总数的比值≥95％；(2)免疫麻痹，具体定义为1-2种正常的免疫球蛋白低于正常下限。不具有以上两条危险因素、或具有一条、或具有两条危险因素的患者，其5年内疾病发生进展的风险分别为4％、46％和72％。Perez·PersonaE，etal.Blood．2007:2586-2592．鉴别诊断无症状MM也称为冒烟型MM(smolderingmultiplemyeloma．SMM)惰性MM(indolentmultiplemyeHma，IMM)巨球蛋白血症(WM)原发性淀粉样变性继发性性淀粉样变性鉴别诊断(SMM)其与MGUS极为相似，也是一种发病早期无症状的前期病变。1980年，Kyle首先将满足MM的诊断标准但不会发生进展的MM称为SMM（不正确的）。2001年WHO诊断标准为：①血清M蛋白质量浓度达到MM诊断标准。②骨髓中浆细胞10％-30％。③无溶骨性病变。④无骨髓瘤相关症状。GmganTM．WHOClassificationofTumours．IARCPressLyon，2001：142—145．鉴别诊断SMM与MGUS主要根据血清M蛋白质量浓度和骨髓浆细胞数进行鉴别：SMM约占新诊断MM的15％。大多数SMM最终进展至症状性MM，进展时间（TTP）约3-4年，大样本研究显示进展风险为每年10％。疾病进展的危险因子与血清M蛋白质量浓度和Ig类型相关。血清M蛋白质量浓度≤30g/L和IgG型，中位TTP4年；血清M蛋白质量浓度30g/L或IgA型，中位TTP约2年。此外，MRI检查有骨损害者进展风险明显增加。鉴别诊断(SMG)2010年IMWG将SMM定义为：(1)血清单克隆蛋白(Isc)≥30g/L和(或)骨髓克隆性浆细胞≥10％；(2)缺乏由浆细胞增殖异常造成的终末器官损害，如溶骨性改变、贫血、高钙血症及肾功能不全。以上两条标准必须同时满足。惰性骨髓瘤(indolemmyeloma，IMM)IMM比SMM的疾病进展更进一步，其WHO诊断标准为：①骨髓中浆细胞30％或活检证实为浆细胞。②血清M蛋白IgG70g/L或IgA50g/L。③溶骨性病变≤3处，无压缩性骨折。④血红蛋白、血钙和肌酐正常。⑤无反复感染。GmganTM．WHOClassificationofTumours．IARCPressLyon，2001：142—145．巨球蛋白血症(WM)该病的主要特点为老年发病，临床常见贫血、出血、肝脾肿大和高黏滞综合征表现，而无骨质破坏；实验室检查示血清单克隆IgM10g/L；骨髓中浆细胞样淋巴细胞浸润。2002年9月在希腊雅典召开的第二届国际WM研讨会上，专家组建议将IgM血症分为4种临床类型：IgM-MGUS、无症状WM(A-WM)，有症状WM(S-WM)和IgM相关疾病(IgM—relateddisorders)。认为WM应“有骨髓被淋巴浆细胞淋巴瘤浸润的明确证据，而无论血清IgM质量浓度多少”；将有单克隆IgM血症但无骨髓被淋巴瘤浸润的形态学证据者归为IgM-MGUS。武永清.Waldenstr6m’s巨球蛋白血症.张之南.血液病诊断及疗效标准.科学出版社，2007GobbiPG，etal.ClinCancerRes，2005：1786一1790．原发性淀粉样变性M蛋白和骨髓浆细胞百分比与MGUS一致，但有原因不明的器官(舌、心脏、肝脏等)肿大、肾病综合征、充血性心力衰竭、周围神经病变、直立性低血压和腕管综合征等临床表现系由轻链在器官和组织中沉积所致。确诊需做活检(肾脏、牙龈、腹部脂肪、直肠等受累部位)进行病理诊断。继发性单克隆免疫球蛋白血症转移癌亦可有溶骨性病变、中等量M蛋白，骨髓浆细胞10％；自身免疫病;慢性感染等伴发单克隆免疫球蛋白血症均有其原发病特征，可资鉴别。临床治疗目前为止，没有任何治疗能够延长MGUS/无症状MM的生存，因此除非是临床试验，对无症状MM患者不建议给予预防性化疗临床治疗在目前缺乏可靠的能够预测MGUS／SMM进展为MM的生物标志物的情况下，临床危险分层模型的提出为临床上这两种疾病的诊疗及管理起到了很好的指导作用。对于MGUS患者，IMWG根据MayoClinic危险分层模型将其分为“低危组”(三条危险因素均不具备)及“中危／高危组”(具备一条以上危险因素)。针对“低危MGUS患者”，指南建议其在确诊后6个月内行血清蛋白电泳检查，如果病情稳定，可以每2-3年或者等出现症状时再行血清蛋白电泳检查；针对“中危／高危MGUS患者”指南建议其在最初诊断时即应该行骨髓穿刺及活组织病理检查，以除外潜在的浆细胞恶性疾病。在确诊6个月内患者应该定期复查血清蛋白电泳及全血细胞计数。如果病情稳定，则可以改为每年复查1次。临床治疗对于无症状MM患者，由于其进展为MM的风险明显增高，骨髓穿刺及活组织病理检查均应作为一线检查。在确诊及最初诊断无症状MM的2-3个月内还应行实验室及临床相关检查。如果结果稳定。在第一年内可以改为每4—6个月复查；如果病情持续稳定，评估间隔则可以延长到每6-12个月复查；如果患者出现了病情进展的证据，则应行骨骼x线检查。MGUS及无症状MM患者可能存在常规骨骼x线检查检测不到隐匿的骨破坏。因此建议对MGUS及无症状MM患者进行脊椎及骨盆的MRI检查。如果存在隐匿骨破坏，则预示患者进展成有症状的MM时间要比没有骨破坏的患者快。同时，这些具有隐匿骨破坏的患者发生骨折的风险也较高，临床上还应做好患者指导并采取相应的措施预防其骨折发生。KyleRA，etal.Leukemia,2010．24：1121-1127．谢谢