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从说明书看3个CCB的区别深圳市第二人民医院周炯峰主任钙拮抗剂——药理学效应钙通道肌肉收缩力下降钙离子被钙通道阻断剂阻断的钙通道心肌收缩力下降心输出量下降外周阻力下降血管扩张血压下降络活喜两种异构体具有不同作用靶点,可对高血压产生协同治疗作用CCB说明书的比较注：（如下对比，参考了络活喜、拜新同、波依定三个CCB的中国说明书和美国说明书，遵循原文的内容，小部分有简略）CCB说明书的比较内容络活喜拜新同波依定适应症高血压，慢性稳定性心绞痛及血管痉挛性心绞痛（Prinzmetal’s或变异性心绞痛）经冠脉造影证实的冠心病高血压，冠心病慢性稳定型心绞痛（劳累性心绞痛）高血压、心绞痛用法用量（技术）5-10mg（可掰开）30-60mg（不能咀嚼或掰断后服用）2.5-10mg（药片不能掰、压或嚼碎）禁忌症对成份过敏禁用于已知对硝苯地平过敏者。硝苯地平禁用于心源性休克。不得与利福平合用。硝苯地平禁用于怀孕和哺乳期妇女。对非洛地平及本品中任一成份过敏者，失代偿性心衰、急性心肌梗死、非稳定性型心绞痛患者及妊娠妇女名称适应症(来自中国说明书)名称适应症(来自美国说明书)高血压慢性稳定性心绞痛血管痉挛性心绞痛经血管造影证实的冠心病HypertensionChronicStableAnginaVasospasticAnginaAngiographicallyDocumentedCAD络活喜√√√√Norvasc√√√√硝苯地平控释片√√——ADALAT®CC√———非洛地平缓释片√√——PLENDIL®√———络活喜：具有最广泛冠心病适应症的长效CCB络活喜®的临床研究均符合“降低血压减少冠心病事件”的规律CONVINCESTOP-2-AINSIGHTSTOP-2-CVALLUEINVESTNORDILASCOTIDNT-IrbeIDNT-PboSyst-ChinaALLHAT-DALLHAT-AACTIONSyst-Eur1.501.251.000.750.00-5051015INSIGHT，ACTION两项研究均不在95%可信区间之内，不符合血压降低减少冠心病事件的规律WilliamJ.Elliottetal.Circulation2006;113:2763-2772CCB与对照药物的收缩压差值mmHg冠心病的相对风险比其他CCB的临床研究络活喜的临床研究硝苯地平控释片利尿合剂比值比（95％CI）P值首要终点复合终点200（6.3%）182（5.8%）1.11（0.90-1.36）0.34心肌梗死非致死性61（1.9）56（1.8）1.09（0.76-1.58）0.52致死性16（0.5）5（0.2）3.22（1.18-8.80）0.017猝死17（0.5）23（0.7）0.74（0.39-1.39）0.43卒中非致死性55（1.7）63（2.0）0.87（0.61-1.26）0.52致死性12（0.3）11（0.3）1.09（0.48-2.48）0.84心衰非致死性24（0.8）11（0.3）2.20（1.07-4.49）0.028致死性2（0.1）1（0.1）2.01（0.18-22.13）0.63其它心血管死亡13（0.4）12（0.4）1.09（0.50-2.38）0.85Brownetal:Lancet2000:56:366-372硝苯地平控释片一级预防研究INSIGHT研究主要结果单个终点硝苯地平控释片(n=3825)安慰剂(3840)相对危险比(P)值全因死亡3102911.07(0.41)心梗2672571.04(0.62)顽固性心绞痛1501740.86(0.18)新发心衰861210.71(0.015)致残性卒中77990.78(0.10)外周血管重建术1461181.25(0.073)硝苯地平控释片二级预防研究ACTION：未减少死亡及心肌梗死PhilipAPoole-Wilson,etal.Lancet2004;364:849–57CCB说明书的比较内容络活喜拜新同波依定适应症高血压，慢性稳定性心绞痛及血管痉挛性心绞痛（Prinzmetal’s或变异性心绞痛）经冠脉造影证实的冠心病高血压，冠心病慢性稳定型心绞痛（劳累性心绞痛）高血压、心绞痛用法用量（技术）5-10mg（可掰开）30-60mg（不能咀嚼或掰断后服用）2.5-10mg（药片不能掰、压或嚼碎）禁忌症对成份过敏禁用于已知对硝苯地平过敏者。硝苯地平禁用于心源性休克。不得与利福平合用。硝苯地平禁用于怀孕和哺乳期妇女。对非洛地平及本品中任一成份过敏者，失代偿性心衰、急性心肌梗死、非稳定性型心绞痛患者及妊娠妇女药物的胃肠道治疗系统(GITS)半透膜活性药物核心激光释放微孔多聚物推动层吸水膨胀的推动层释放前释放时缓释片在胃肠道的转运AbrahamssonB,etal.InternationalJournalofPharmaceutics.1996;140:229-35.胃排空：3–5小时小肠传输：3小时结肠传输：8-14小时总计传输：14–22小时缓释制剂的药代动力学易受多种因素影响：个体差异增大理想药物缓释剂与食物同服副作用增加血压控制作用减弱血药浓度食物胃肠道动力PH值患者依从性缓释剂的药代动力学易受胃肠道环境的影响影响缓释剂药代动力学的可能因素参考文献：ChienYW.1989;ArnoldRJG,KanieckiDJ.1993;RobinsonDH,MaugerJw.1991用法用量门诊：便于调节剂量病房：需要鼻饲的患者不影响疗效问题关键:络活喜分子长效能真正保证100%的患者24小时以上的降压作用缓释、控释技术，受到食物、胃肠道的环境的影响不能真正保证所有患者达到24小时的降压效果CCB说明书的比较内容络活喜拜新同波依定适应症高血压，慢性稳定性心绞痛及血管痉挛性心绞痛（Prinzmetal’s或变异性心绞痛）经冠脉造影证实的冠心病高血压，冠心病慢性稳定型心绞痛（劳累性心绞痛）高血压、心绞痛用法用量（技术）5-10mg（可掰开）30-60mg（不能咀嚼或掰断后服用）2.5-10mg（药片不能掰、压或嚼碎）禁忌症对成份过敏禁用于已知对硝苯地平过敏者。硝苯地平禁用于心源性休克。不得与利福平合用。硝苯地平禁用于怀孕20周内和哺乳期妇女。对非洛地平及本品中任一成份过敏者，失代偿性心衰、急性心肌梗死、非稳定性型心绞痛患者及妊娠妇女CCB说明书的比较内容络活喜拜新同波依定生物利用度64-80%45-56%（首过），68-86%（稳态），进食时服药轻微影响药物的早期吸收率20%，食物会影响药物的生物利用度。达峰时间h6-12h6-12h2.5-5h表观分布容积21L/KgNA10L/Kg半衰期h35-50h常规剂型1.7-3.4h（中国说明书）7h（美国说明书）*11-16h亲脂亲水性*亲水，亲脂亲脂亲脂对心率的影响成人——NA，对儿童（6-17岁）：心率无影响。硝苯地平治疗初期可能出现短时的反射性心率加快而导致心输出量增加。长期给药心率可能增加5~10次/分钟，β受体阻滞剂可对抗此作用。血浆蛋白结合率97.50%95%（肾、肝功能不全患者，会影响蛋白结合率*）99%MorningPeakPhenomenaofHBP高血压“晨峰现象”TimeofdayBloodpressure(mmHg)18:0022:0002:0006:0010:0014:0018:00TimeofawakeningSleep18016014012010080Millar-Craigetal,1978;Manciaetal,1983MorningpeakcrisisofBP&heartevents血压的“晨峰”现象与心血管事件的“清晨危险”心肌缺血myocardialischemia心肌梗死myocardialinfarction心源性猝死Cardiogenicsuddendeath中风strokeElliottWJ。AmJhypertens2001;14:291S-295S清晨!不同长效钙拮抗剂对早晨血压升高速率的影响(mmHg/h)硝苯地平控释片氨氯地平非洛地平缓释片维拉帕米缓释片收缩压治疗前治疗后8.01±3.67.77±2.19.01±4.54.50±2.17.13±2.85.80±2.2+8.59±4.14.80±3.5舒张压治疗前治疗后7.01±3.55.07±2.29.05±3.15.10±2.87.60±2.13.83±1.5+7.23±2.96.20±3.9+相对于基线P＜0.05C.Macchiaruloetal.CurTherResClinExp.2001;62:236-253漏服对氨氯地平和硝苯地平控释片血药浓度的影响UedaS,etal.BrJClinPharmacol.1993Dec;36(6):561-6N=9络活喜5mg硝苯地平控释片60mg氨氯地平血药浓度(ng/ml)(ng/ml)硝苯地平血药浓度服药后的时间(小时)半衰期络活喜分子长效能真正保证100%的患者24小时以上的降压作用，更好的控制清晨血压减少心脑血管事件CCB说明书的比较内容络活喜拜新同波依定生物利用度64-80%45-56%（首过），68-86%（稳态），进食时服药轻微影响药物的早期吸收率20%，食物会影响药物的生物利用度。达峰时间h6-12h6-12h2.5-5h表观分布容积21L/KgNA10L/Kg半衰期h35-50h常规剂型1.7-3.4h（中国说明书）7h（美国说明书）*11-16h亲脂亲水性*亲水，亲脂亲脂亲脂对心率的影响成人——NA，对儿童（6-17岁）：心率无影响。硝苯地平治疗初期可能出现短时的反射性心率加快而导致心输出量增加。长期给药心率可能增加5~10次/分钟，β受体阻滞剂可对抗此作用。血浆蛋白结合率97.50%95%（肾、肝功能不全患者，会影响蛋白结合率*）99%关于心率“HighrestingHR,above60beats/min,isanindependentpredictorforallcauseandCVdiseasemortality”1FoxK.etal.JAmCollCardiol.2007;50:823-830.静息心率过快是心血管死亡的独立危险因素和预测因素静息心率每增加5bpm显著增加心血管死亡、心梗、心衰等心血管事件发生率Lancet.2008Sep6;372(9641):817-21心血管事件风险增幅(%)0246810121416188%16%7%心血管死亡心衰入院心梗入院冠脉成形术8%p=0.0005p0.0001p=0.052p=0.034Beautiful:增加5bpm心血管事件显著增加硝苯地平控释片降压显著增加心率Poole-WilsonPAetal.Lancet2004;364:849-570123456Follow-up(years)NifedipinePlacebo14064656667mmHg80787674135130125b/minHeartrateSBPp0.0001p0.0001p0.0001DBPACTION氨氯地平起效和缓，不增加心率大型临床研究研究年份人数研究周期与基线或对照组相比心率变化氨氯地平PRAISE19921,15336月未增加(vs安慰剂)CAPE199431510周未增加(vs基线)ASCOT200519,2575.5年未增加(69.3vs基线71.2bpm)硝苯地平控释片ACTION20047,6654.9年增加(p0.0001vs安慰剂)络活喜：平稳降压，不增加心率，明确减少心脑事件！CCB说明书的比较内容络活喜拜新同波依定药物相互作用β受体阻滞剂合用安全与β受体阻断剂同时使用时，因为完全可能会出现严重的低血压，必须对患者严格监测，已知个别病例有心衰恶化的情况。可以与β受体阻滞剂合用P4503A4酶系统的药物无有临床意义的药物相互作用硝苯地平通过位于肠粘膜和肝脏的细胞色素P4503A4系统代谢，已知对此酶有抑制或促进作用的药物会对硝苯地平的首过效应（口服后