第一章-基因组学概论

第1章基因组学概论一、基因组学概况二、基因组学的历史沿革三、基因组学的发展历程四、后基因组学产生的背景五、后基因组学的主要研究内容DNARNAphenotypeprotein://://基因组学转录组学蛋白质组学？？蛋白质课程的依据和支撑：生命科学的重大基石——中心法则一、基因组学概况二、基因组学的历史沿革三、基因组学的发展历程四、后基因组学产生的背景五、后基因组学的主要研究内容本章内容基因组学概念技术内容发展一、基因组学概况（一）基因组学基本概念（二）基因组学分支（三）基因组学的意义（一）基因组学基本概念1.基因（gene）2.基因组（genome）3.基因组学（genomics）1.基因(Gene)基因(gene)是1909年丹麦植物学家W.Johannsen根据希腊文单词genos(birth,给予生命）创造的。现代分子生物学的基因概念：基因是储存和表达某一多肽链信息或RNA分析信息所必需的全部核苷酸序列，即一个基因不仅包括编码蛋白质或RNA的核酸序列，还应包括为保证转录所必需的调控序列。基因是生命体传递和表达遗传信息的基本单位。基因的结构•①codingregion：包含有大量的遗传密码，包括起始密码子和终止密码子，以及外显子；•②noncodingregion：指那些存在于基因的分子结构中，是遗传信息表达所必须的、但却不能翻译成蛋白质或多肽的DNA序列，主要有①5-UTR②3-UTR③内含子；•③promoterregion：指启动子所在的区段，通过与RNA聚合酶的结合而启动基因的转录，原核基因的启动子与真核基因的启动子结构存在一定的差别；•④terminator：也称终止子，是位于基因3端下游外侧与终止密码子相连的一段非编码的核苷酸短序列区，具有终止转录信号的功能。2.基因组（genome）“Gene”+“ome”基因组(genome)一词系由德国汉堡大学H.Winkles教授于1920年首创，从GENe和chromosOME组成。用于表示生物的全部基因和染色体组成的概念。基因组（genome）：生物所具有的携带遗传信息的遗传物质的总和,是指生物细胞中所有的DNA，包括所有的基因和基因间区域。真核生物基因组：核基因组线粒体基因组叶绿体基因组原核生物基因组：染色体质粒病毒基因组：病毒颗粒携带的遗传物质3.基因组学（genomics）由美国科学家ThomasRoderick于1986年首创。基因组学（genomics）：就是对所有基因进行基因作图、核苷酸序列分析、基因定位和基因功能分析的一门学科。简言之，基因组学就是在基因组水平上研究基因组结构和功能的科学，其内容包括基因的结构、组成、存在方式、表达调控模式、基因的功能和相互作用等，是研究与解读生物基因组所蕴藏的所有遗传信息的一门新的前沿学科。基因组学（genomics）4、与基因组学相关的几个概念•转录组学（transcriptomics）•蛋白质组学（proteomics）•表型组学（phenomics）•遗传学：基因型+环境=表型各式各样的“组”与“组学”名称定义相关学科基因组一种生物含有的所有DNA序列，包括基因和非基因序列基因组学蛋白质组一种细胞、组织或完整生物体所拥有的全套蛋白质蛋白质组学转录组一个活细胞所能转录出来的所有mRNA转录组学代谢组一种生物样品内所有的小分子代谢物代谢组学脂质组一个细胞、一个组织或一个生物体内所有的脂类物质脂质组学互作组一个细胞内由蛋白质之间、蛋白质与其他分子之间的相互作用而形成的网络互作组学（二）基因组学分类根据研究的内容分：结构基因组学、功能基因组学、比较基因组根据研究对象分：动物基因组学、植物基因组学、肿瘤基因组学、药物基因组学、环境基因组学等结构基因组学——着重遗传图、物理图、测序等研究；比较基因组学——包括对不同进化阶段生物基因组的比较研究，也包括不同物种、族群和群体基因组的比较研究。功能基因组学——包括以转录图为基础的功能制图（基因组表达图）；基因组学主要分支（三）基因组学的意义生物学研究医学生物技术制药工业社会经济生物进化伦理，法律及社会尤其是人类疾病基因的研究(1)单基因病疾病基因研究,如血友病等人类基因组计划使我们了解基因组序列。现在采用定位候选克隆方法极大地提高了发现疾病基因的效率。（2）多基因病疾病基因研究，例如心脏病，糖尿病，癌症等。用比较基因表达谱的方法来识别疾病状态下基因的激活或抑制。（3）癌症基因组解剖学计划（CancerGenomeAnatomyProject，CGAP）1996年癌症基因组解剖学计划开始。主要由美国癌症研究所（Nationalcancerinstitute）开展。二、基因组学发展的历史沿革•（一）前遗传学时代•（二）经典遗传学时代•（三）分子生物学时代（前基因组时代）•（四）基因组时代•（五）后基因组时代（一）1900年代以前:前遗传学时代（1）1859年C.Darwin在《OntheOriginofSpecies》这一名著中，提出了物种进化的自然选择学说——达尔文进化论。生物的来源——进化生物的性状——遗传进化的动力——选择前遗传学时代（2）1865年G.Mendel发表豌豆杂交实验结果，提出了遗传学的两大遗传规律—分离规律和独立分配规律，并认为是生物体内的遗传因子或遗传颗粒控制生物性状。前遗传学时代（二）1900—1950年代:经典遗传学时代（标志：1900年,孟德尔遗传规律再发现标志着遗传学的诞生）人们开始把控制生物遗传性状的遗传单位称为基因(gene)。生命科学的研究基本上都是围绕着基因来进行。经典遗传学时代1839年细胞学说的提出；1869年发现DNA；随后，RNA也被发现；1879年染色体的发现，并认为染色体最可能是DNA、RNA和蛋白质的一种；1902年染色体学说的产生,合理解释了Mendel的实验结果;1910年发现了遗传学的第三大遗传规律——连锁遗传规律（决定两对性状的两对基因位于同一对染色体上，就会发生连锁遗传现象）证明基因的确存在于染色体上，并呈线状排列；1944年证实了DNA是携带遗传信息、构成染色体的生物大分子经典遗传学时代肺炎双球菌的转化实验(Griffith,1928;Avery,1944)遗传物质是DNA经典遗传学时代遗传物质是RNA噬菌体侵染细菌实验遗传物质是DNA烟草花叶病毒侵染实验经典遗传学时代总之，自从人们认识到“基因决定生物性状”，“基因的本质就是核酸——主要是DNA”之后，就从来没有停止对基因的研究。经典遗传学时代（三）1950—1990年代:分子生物学时代（前基因组学时代）（标志：Watson&Crick的DNA双螺旋结构的发现[《Nature》1953.4.25]，标志着分子生物学时代的开始）分子生物学时代1953年，J.Watson，F.Crick根据DNA的X射线衍射图谱，提出了DNA双螺旋结构模型，解释基因复制的机制，从而真正开始从分子水平上研究生命活动。生物学研究也从此进入了分子生物学时代。分子生物学时代JamesDeweyWatson（1928～）FrancisHarryComptonCrick（1916～2004）分子生物学时代1953—1970年：分子生物学的迅猛发展:①mRNA、DNA聚合酶、RNA聚合酶的发现；②DNA半保留复制机理、操纵子学说等的提出；③遗传密码的发现，其通用性的证明；④64个密码子破译；⑤中心法则：“DNA→RNA→蛋白质”的建立,标志着分子生物学学科理论体系形成；⑥重组DNA技术的建立，使得分子生物学的技术体系初步形成，或者说，生命科学进入了前基因组学时代。分子生物学时代1.逆转录酶的发现，修正和完善了中心法则DNADNARNARNA蛋白质蛋白质DNARNA？蛋白质转录转录逆转录转录逆转录翻译？翻译翻译分子生物学时代20世纪80年代，人们从疯牛病等疾病中发现其感染因子是一种与正常细胞膜蛋白（PrPC）一级结构完全相同，但高级结构、理化特性不同的PrPSc或prion蛋白（阮蛋白？）。目前的研究提示，这种不含有核酸的prion蛋白似乎具有自身复制的能力，也就是说这种蛋白本身就储备了生命活动必需的遗传信息。2.Prion蛋白的发现进一步推动中心法则的演变分子生物学时代？？蛋白质DNARNA比较完善的中心法则——个人观点转录逆转录翻译分子生物学时代3.工具酶的发现、重组DNA技术的建立4.“断裂基因”的发现5.DNA测序方法建立，读取遗传信息成为可能；6.PCR技术建立，7.基因表达与调控研究的不断拓宽和深入；8.转基因技术的建立与转基因动植物的成功；9.人类疾病的基因诊断和基因治疗分子生物学时代尽管人类很早就开始了对基因的研究，但真正有系统地研究基因组、解码生命还是于1990年人类基因组计划启动后才开始的。（四）1990—2000年代：基因组学时代（标志：人类基因组计划的实施标志着基因组学时代的开始）基因组学时代产生背景：1985年提出人类基因组计划（HGP），随着HGP的提出和实施，产生的基因组学。人类基因组计划1.人类基因组计划人们回顾过去的20世纪一百年中所取得的辉煌成就时，认为最激动人心的伟大创举之一就是和“曼哈顿原子弹计划”、“阿波罗人类登月计划”一起被誉为20世纪科学史上三个里程碑的“人类基因组计划”(humangenomeproject,HGP)。基因组学时代1985年5月，美国能源部提出“人类基因组计划草案；1986年3月7日，DulbeccoR在Science上发表了一篇有关开展人类基因组计划的短文,推动了全世界的人类基因组计划的发展；1990年10月1日美国国会正式批准的“人类基因组计划”。计划在15年内投入30亿美元以上的资金进行人类基因组的分析，即对人类3×109个核苷酸进行测序。基因组学时代（1）HGP(humangenomeproject,HGP)的内容：人类基因组作图及序列分析，基因的鉴定、基因组研究技术的建立与创新、模式生物基因组作图和测序、信息系统的建立、储存及相应软件的开发、相关产业的开发等。2.HGP的内容、任务与进展基因组学时代（2）HGP的任务HGP的基本任务可用4张图谱来概括，即遗传图、物理图、转录图（基因图）、序列图。基因组学时代A.遗传图(geneticmap)：又称连锁图(linkagemap),是以具有遗传多态性的遗传标记作为“位标”，遗传学距离为“图距”的基因组图。需要应用多态性标志—RFLP、VNTR（串联重复顺序多态性）、SNP。B.物理图谱（physicalmap）：是以一段已知核苷酸的DNA片段为“位标”,以DNA实际长度(Mb或Kb)作为图距的基因组图。基因组学时代C.转录图（transcriptionmap)：是以表达序列标记(expressedsequencetags,EST)作为位标，实际上就是人类“基因图”的雏形，又称cDNA图或“表达序列图”。D.序列图(sequencemap)：也就是人类基因组核苷酸序列图，是分子水平上最高层次、最详尽的物理图。基因组学时代物理图谱序列图谱遗传图谱转录图谱这四张图被誉为人类“分子水平上的的解剖图”或“生命元素周期表”，可见其重要性。基因组学时代3.HGP的几个阶段性工作（1）在2000年6月完成“工作框架图”。（2）在2001年2月15日、16日Nature、Science几乎同时发表人类基因组的草图,人类基因组计划的测序基本完成。（3）2001年完成的序列图谱。基因组学时代（4）2003年4月）HGP正式宣告全部完成,