常见抗菌药物的不良反应

抗菌药物常见不良反应及不合理应用现象解析药理学教研室讲师孟静茹一、抗菌药物应用现状抗菌药物的临床地位：感染的治疗与预防涉及临床各个科室品种多、消耗量大（一）抗菌药物不合理应用现象抗菌药物使用率居高不下抗菌药物使用级别高抗菌药物进入食品生产环节（二）基层抗菌药物临床应用误区及分析1、发（烧）热使用抗菌药物。2、用抗菌药物治疗感冒。3、抗菌药物药越贵越好。4、药物越新越好，新药比旧药好。（二）基层抗菌药物临床应用误区及分析5、多种抗菌药物联合应用效果好。6、预防感染可以使用抗菌药物。7、广谱抗菌药优于窄谱抗菌药。8、用药不当，如过于频繁的更换使用。（二）基层抗菌药物临床应用误区及分析9、打针比口服疗效快。10、病情较重时尚能按时按量服药，一旦病情缓解，随心所欲改变服药时间和用量。（三）抗菌药物滥用的危害不合理用药现象的普遍存在，导致:药品不良反应ADRs的发生(占到1/3)医药资源浪费和医药费用增加增加真菌感染发生率诱导细菌产生耐药不合理用药——是细菌产生耐药性的重要原因。抗感染药物抗肿瘤药物心血管系统药物神经系统药物外用药物水、电平衡药物代谢类药物维生素类药物血液系统药物呼吸系统药物消化系统药物生物制品专科用药常见引起不良反应的药物分布比例常见的引起不良反应的抗菌药物分布青霉素类头孢菌素类奎诺酮类氨基糖苷类抗结核病药物磺胺类大环内酯类抗真菌类抗病毒类其他类（四）抗菌药物所致药源性危害青霉素G--过敏性休克；氨基糖苷类—耳毒性、肾毒性；四环素—小黄牙；酮康唑—急性肝坏死；氯霉素—再生障碍性贫血，灰婴综合征；替马沙星综合征（DIC、溶贫、低血糖、肝肾功能障碍）；曲伐沙星—急性肝坏死；格帕沙星—Q-T间期延长。药源性危害（Drugmisadventure）是指药物不合理应用所致药物毒副反应(简称药害)和不良反应(Adversedrugreaction，ADR)。常见的抗菌药物ADR：[变态反应]1、过敏性休克：较为常见，主要机制是半抗原与蛋白结合成复合抗原，再由IgE介导产生过敏性休克、血管神经性水肿与荨麻疹等。青霉素引起过敏性休克最常见，其发生率为4～15／10万，病死率约为5％～10％。二、常见抗菌药物的不良反应β-内酰胺类抗菌药物ADR变态反应可发生在任何给药途径甚至在皮试时。有变态反应病史或家族史者容易发生过敏性休克，多数患者可于注射后５～３０分钟内发生。主要临床表现为呼吸困难、循环衰竭、中枢神经系统症状及皮肤过敏反应等。重症患者可在短时间内死亡，故须分秒必争就地抢救，立即皮下注射0.5%肾上腺素0.5～１.0ml，必要时可重复应用。还可选用血管活性药物、扩容剂、肾上腺皮质激素类药物，并辅以吸氧等急救措施。２．药热多数药热发生在用药后7～12天，热型为弛张热或稽留热，可同时伴有皮疹。应用-内酰胺类、氨基糖苷类、万古霉素及两性霉素B后均可发生。药热的主要诊断依据为：(1)用药后感染得到控制，但体温反而上升，退热药常无作用(2)体温虽高，但一般情况良好；(3)伴有皮疹或嗜酸粒性细胞增多；(4)停用抗菌药物后体温可于1～2日内迅速下降。３．皮疹几乎所有抗菌药物都可引起皮疹，但以青霉素、链霉素、磺胺类、氨苄西林等引起者多见。皮疹可为荨麻疹、斑丘疹、猩红热样或湿疹样皮疹，严重者可表现为出血性紫癜、剥脱性皮炎、大疱表皮松解萎缩性皮炎等。初次用药者可在用药后7～10天出现，再次接触者则可于数小时至１～２天内发生，停药后多于1～3天内消退。青霉素生产车间的工人可发生接触性皮炎。小提示：详细询问患者有无过敏史用前要按规定方法进行皮试（浓度为500单位/ml，皮内注射0.05～0.1ml）一旦出现过敏性休克症状，应立即肌注0.1%的肾上腺素0.5～1ml，临床症状无改善者，半小时后重复给药1次，同时配合其他对症治疗。青霉素类药物为杀菌性抗生素，杀菌疗效主要取决于血药浓度的高低，在短时间内有较高的血药浓度时对治疗有利。若采取静脉滴注给药，宜将一次剂量的药物溶于约100ml输液中，于0.5～1小时内滴完。一则可在较短时间内达到较高的血药浓度，二则可减少药物分解并产生致敏物质。[低钾血症]大剂量青霉素G钠盐的应用可致大量钠盐进入循环，连续应用几日可引起低钾血症，致精神不振、乏力、腹胀、心悸等，也可无症状，心电图检查可见有关异常，尚有窦性心动过速、室性早搏、血气分析异常及代谢性碱中毒等。[肾损害]以头孢噻啶最明显，亦偶见于甲氧西林及其它第一代头孢菌素类，合用其它肾毒性药品可使其肾毒性增加。[肝功损害]一过性血清转氨酶升高，胆汁代谢紊乱、黄疸及出血。β-内酰胺类抗菌药物ADR[神经、精神系统反应]近年来由于青霉素类用量加大，常可见中枢症状，引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等称为“青霉素脑病”；鞘内或脑室内注入青霉素类，引发脑膜刺激症或神经根刺激症（颈项强直、头痛、呕吐、感觉过敏、背及下肢痛），大剂量可致高热、惊厥、昏迷、尿潴留、呼吸和循环衰竭；有的可致新生儿颅内压升高；应用普鲁卡因青霉素可引发精神症状，如幻视、幻听、定向力丧失、猜疑、狂躁或忧郁等。[二重感染]口腔感染肠炎或肛周炎伪膜性肠炎菌群交替性肠炎肺炎（如真菌性肺炎）尿路感染败血症二重感染的特点：隐蔽性、复杂性、麻痹性、误导性、难治性。口腔霉菌感染难辨梭状芽胞杆菌肠炎值得注意的β-内酰胺类（药品不良反应信息通报）警惕头孢曲松钠的严重过敏反应注射用头孢拉定与血尿，儿童易发警惕注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的严重不良反应举例典型病例：患者，男性，30岁，因上呼吸道感染就诊，给予0.9%氯化钠注射液250ml、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠3.0g静脉滴注，用药15分钟后,患者突然出现全身散在红色皮疹，眼睑、口唇肿胀发红、气促、烦躁、手足冰凉，血压降至45/20mmHg。举例立即停止输液并吸氧，同时给予地塞米松5mg、非那根20mg、肾上腺素1mg静脉给药30分钟后，患者好转，皮疹渐退，血压稳定，呼吸平稳。青霉素类口服制剂所致ADR一览表1、肾毒性：主要是肾近曲小管上皮细胞受损，影响其功能，甚至导致细胞死亡。主要表现为蛋白尿，管型、红细胞的出现，尿量亦可受影响，重者导致氮质血症。新生儿、早产儿及老年人危险最大。2、营养不良综合症：长期口服某些氨基糖苷类抗菌药物可致维生素B6等营养缺乏，引发相关症状。氨基糖苷类ADR3、神经系统：（1）耳毒性：第八对脑神经损害听力障碍：内耳浓度过高，影响能量代谢与钠-钾转运，损害毛细胞。柯蒂氏器受损，早期为可逆性，毛细胞消失后不能复生，则为永久性损害。前庭功能损害：周围迷路感觉上皮损害，表现为耳鸣、眩晕、平稳失调等。增长2-4万人/年1990年的一项统计表明，在我国的180万聋哑儿童中有60%，约100万人是由于用药导致的主要是抗生素致聋，其中氨基糖苷类抗生素（常见药品有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素等等）占80％药物性耳聋（2）神经肌肉阻滞作用：由于该类药物可与钙离子竞争突触前膜钙结合位点，影响神经末梢运动终板对乙酰胆碱的敏感性，尤其是在原有肾功不全、低钙血症、重症肌无力者容易发生，临床表现为肌无力、血压下降、呼吸衰竭等。发生几率依次为新霉素链霉素卡那霉素庆大霉素及妥布霉素。（3）周围神经炎：表现为口唇及手足麻木，可能与药物所含杂质或药物引起维生素B缺乏有关。（4）精神症状：有个例报道丁胺卡那霉素致精神异常，庆大霉素致癔病样发作。阿米卡星注射液的不良反应病例：一女性患者，19岁，因上呼吸道感染、发热给予阿米卡星注射液，每日0.2g，用药1天后，患者出现耳部不适，未停药。用药第四天，患者双耳出现听力下降。耳科听力检查结果：左耳25dB，右耳25dB。举例1、胃肠道反应：口服或静滴红霉素均可引起，临床表现为腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻。2、肝功损害：以胆汁郁积为主，亦可发生肝实质损害。3、耳毒性：老年肾功不良者偶发耳鸣及暂时性耳聋。4、局部反应：静滴或肌注后，可能产生血栓性静脉炎、局部疼痛、变硬等，如静滴红霉素乳酸盐。5、其它：偶可引起药疹、药物热等。大环内脂类ADR克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、交沙霉素红霉素、白霉素、螺旋霉素、麦迪霉素皮肤:光毒,潮红跟腱:跟腱炎/跟腱撕裂眩晕失眠头痛心脏:QT间期延长胃肠道：恶心氟喹诺酮类ADR1、消化系统：如胃部不适、恶心、厌食、腹痛腹泻。其机制是局部刺激引起的反应。2、神经系统：一般症状为头昏、眩晕、耳鸣、失眠、疲倦、嗜睡、紧张、抑郁、烦躁、惊厥、神经过敏、震颤、步态不稳等。（1）颅内压增高：国内报道均见于使用诺氟沙星后的婴儿，因小儿尤其是婴儿血脑屏障发育不完善，药物更易进入中枢神经系统而中毒。氟喹诺酮类ADR（2）惊厥、抽搐和癫痫：新近研究表明氟喹诺酮类可抑制脑内抑制性递质γ-GABA与受体激动剂毒蝇醇的结合，使中枢神经系统兴奋性增高，进而导致惊厥和癫痫，其抑制作用与剂量有关。（3）锥体外系症状：如面部痉挛、口角歪斜、双手搓丸样动作等。(4）精神症状：如幻视、幻听、语无伦次、烦躁不安等，应严格掌握剂量。（5）周围神经炎：偶见四肢远端麻木、蚁走感、肌力减退和远端感觉减退呈手套、袜套样分布。3、骨关节反应：在狗与大鼠的实验中可致负重大关节肿胀、僵硬及活动受限，但在人体试验中尚未发现，需继续观察，儿童用氟喹诺酮类可能有关骨关节及软骨损害。4、肝肾损害和对血细胞的影响：可能使GOT,GPT,ALP,TG，TP和LDH上升。如曲伐沙星因上市后观察到严重的肝毒性现已限制性使用。5、肾损害：主要表现为BUN和血清Cr上升。6、血液系统：可使嗜酸性粒细胞增多，嗜中性粒细胞、淋巴细胞及血小板减少和贫血。7、局部的刺激症状：是氟喹诺酮类药物注射用药中较为常见的不良反应，表现为静脉炎、局部血管炎等，发生率及严重程度与给药速度和药物浓度有密切关系。8、肌腱炎、肌腱断裂及横纹肌溶解症：法国首先报告，主要由培氟沙星引起肌腱炎、肌腱断裂等上千例，表现为乏力感、CPK上升、血中及尿中肌红蛋白上升为特征的肌肉痛。9、心脏毒性：如格帕沙星引起动物Q-T间期延长，上市后经270万人临床应用出现12人因心脏毒性死亡，其中6人可能与药物有关，现已停止应用和在我国的临床研究。10、其他严重不良反应：替马沙星事件。替马沙星1991年上市后，1992年相继收到300余例与之有关的低血糖、溶贫伴肾衰、DIC、死亡的报道。ABBOTT公司在1996年FDA专家会议上自动提出停止生产替马沙星的决定。加替沙星有低血糖不良反应报道。[变态反应]1、斑丘疹：多在用药后3天左右出现，多数在用药中自动消失，不影响疗程。个别可有出血性皮疹或恶性皮炎，需及时停药治疗。2、光敏性皮炎：服用氟喹诺酮类同时受阳光照射可出现皮炎，白色人种较多发生，氟罗沙星、司帕沙星、洛美沙星在分子结构第8位含卤族元素者多见。环丙沙星致皮下出血环丙沙星致光敏性皮炎环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜环丙沙星致双手剥脱性皮炎严重不良反应及有关药物警惕左氧氟沙星注射剂的严重不良反应在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，与左氧氟沙星注射剂相关的严重病例报告在喹诺酮类品种中较为突出。严重不良反应/事件以全身性损害、中枢及外周神经系统损害、皮肤及其附件损害、呼吸系统损害、胃肠系统损害为主，其中过敏反应问题较为典型。举例典型病例：患者，男，61岁，因前列腺炎给予静脉滴注左氧氟沙星注射液0.2克、5％葡萄糖注射液250毫升，约30分钟左右病人出现精神异常、兴奋多语、坐立不安、两手向空中抓挠。立即停药，改用头孢曲松钠，1.5天后恢复正常。警惕加替沙星引起的血糖异常目前，世界卫生组织（WHO）药品不良反应数据库中，有关加替沙星的不良反应报告共2500余例，不良反应表现共计6178例次，其中糖代谢异常表现938例次（占15％），包括高血糖、低血糖、糖尿病、糖耐量异常、高血糖昏迷、低血糖昏迷等。1988年至2006年5月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关加替沙星的病例报告共3000多例，主要为胃肠道反应、过敏样反应、神经系统反应、注射部位损害等。其中，血糖异