抗菌药物神经毒性

抗菌药物神经毒性1.神经毒性2.影响药物3.影响因素4.小结目录/contents神经毒性神经毒性外源性物质引起神经系统功能和结构损伤的能力。可损伤神经系统的任何部位，引起脑病、脊髓病、颅神经病、周围神经病、肌病和卒中样综合征等。根据其损伤的不同部位可分为中枢神经系统毒性、周围神经系统毒性和感受器毒性。神经毒性表现脑损害小脑综合症颅神经脊髓脑炎（头痛/意识障碍），癫痫，脑血管损伤肌张力变化，姿态异常，共济失调神经毒性，耳毒性，椎体外系综合症脊髓炎，永久性脊髓炎其他神经肌肉，周围神经，癫痫，精神症状神经毒性机制神经递质•神经递质代谢改变，可卡因。•干扰神经递质的释放/储存，麻黄碱。细胞信号传导•钙离子•AMP/GMP受体•G蛋白介导百忧解•离子通道偶联的门控受体GABA•别构位点电压门控受体•细胞内甾体受体神经胶质细胞•保护作用•损伤促进作用•做为联系中枢神经系统和免疫系统的纽带影响药物抗感染药物穿透脑脊液能力穿透脑脊液能力抗感染药物脑膜无炎症时可达到治疗水平氨苯磺胺，甲氧苄啶，氯霉素，异烟肼，利福平，吡嗪酰胺，乙硫异酰胺，环丝氨酸，甲硝唑脑膜有炎症时可达到治疗水平青霉素G，氨苄西林/舒巴坦，羧苄西林，替卡西林/克拉维酸，萘夫西林，美洛西林，哌拉西林，头孢呋辛，头孢噻肟，头孢唑肟，头孢曲松，头孢他啶，亚胺培南，美罗培南，氨曲南，万古霉素，氧氟沙星，环丙沙星，阿糖腺苷，乙胺丁醇，氟胞嘧啶，氟康唑，乙胺嘧啶，更昔洛韦，阿昔洛韦，磷钾酸钠脑膜炎有无炎症时均无法达到治疗水平氨基糖苷类，一代头孢，二代头孢，头孢哌酮，克林霉素，酮康唑，两性霉素B，伊曲康唑Pharmacotherapy.FourthEdition.Volume2.McGraw-Hill,1639脑膜炎症时抗感染药的脑脊液浓度脑脊液/血药浓度比率≥50%脑脊液/血药浓度比率5%-50%脑脊液/血药浓度比率＜5%脑脊液药物浓度甚微或不能测得氯霉素磺胺甲噁唑亚胺培南苯唑西林克林霉素磺胺嘧啶甲氧苄啶美罗培南头孢唑啉红霉素甲硝唑氨苄西林帕尼培南头孢噻吩克拉霉素氟康唑替卡西林左氧氟沙星头孢西丁阿奇霉素氟胞嘧啶哌拉西林加替沙星罗红霉素异烟肼青霉素氧氟沙星酮康唑吡嗪酰胺头孢吡肟环丙沙星伊曲康唑环丝氨酸头孢唑肟万古霉素两性霉素B齐多夫定头孢他啶利福平阿昔洛韦头孢噻肟乙胺丁醇去羟肌苷头孢曲松更昔洛韦膦甲酸钠头孢呋辛氨基苷类司他夫定氨曲南汪复，张婴元.实用抗感染治疗学北京：人民卫生出版社，2005影响的抗感染药物分类RouillerAM.2017分类常见表现危险因素机制注意事项氟喹诺酮类急性精神病、混乱、精神错乱、幻觉、躁狂年龄拮抗GABA新近FDA发出安全警示，需谨慎使用头孢菌素类常见：头孢吡肟、头孢他啶、头孢唑啉混乱、精神错乱、癫痫持续状态、癫痫年龄、神经系统疾病史、肾损伤或未按肌酐清除率调整剂量拮抗GABA（侧链）、β-内酰胺环与苯二氮卓受体相互作用肾功能不全患者的剂量调整青霉素类常见：哌拉西林他唑巴坦行为异常、混乱、精神错乱、定向障碍、幻觉、癫痫年龄、神经系统疾病史、肾损伤（特别是肌酐清除率＜15ml/min）、血透同上同上碳青霉烯类常见：亚胺培南、厄他培南认知障碍、精神错乱、幻觉、精神病综合症、癫痫年龄、神经系统疾病史、肾损伤同上美罗培南和多利培南少见。肾损伤患者亚胺培南代谢物半衰期延长影响的抗感染药物分类RouillerAM.2017分类常见表现危险因素机制注意事项大环内酯类常见：克拉霉素、红霉素急性精神病、精神错乱、躁狂年龄、细胞色素P4503A4底物与GABA和谷氨酸相互作用、皮质醇和前列腺代谢改变、与细胞色素P450酶药物相互作用老年患者应用阿奇霉素有躁狂的病例报道磺胺类常见复方新诺明急性精神病、无菌性脑膜炎、幻觉年龄、HIV感染者、剂量、肾损伤不清楚大剂量使用更易发生（卡氏肺囊虫肺炎患者预防性使用）甲硝唑焦虑、精神状态改变、小脑功能障碍、脑病、耳毒性、周围神经病变、精神病、癫痫药物蓄积、与戒酒硫合用抑制RNA蛋白合成、调节GABA受体需关注长期或大剂量使用恶唑烷酮类常见：利奈唑胺精神错乱、脑病、周围神经病、5-羟色胺综合症年龄、酗酒、合并使用5-羟色胺类药物、糖尿病、神经系统疾病不清楚关注上市后报告、合并使用5-羟色胺类药物等情况影响的抗感染药物分类RouillerAM.2017分类常见表现危险因素机制注意事项唑类抗真菌药常见：伏立康唑精神错乱、幻觉伏立康唑血药浓度＞5.5ug/ml不清楚泊沙康唑和氟康唑少见阿昔洛韦混乱、意识障碍剂量、肾损伤不清楚伐昔洛韦和泛昔洛韦少见奥司他韦焦虑、行为异常、精神错乱、幻想、抽搐、脑炎、睡眠障碍、自杀意念年龄、遗传差异抑制烟碱型乙酰胆碱受体、抑制单胺氧化酶A儿童常见，区分不良反应和流感症状较困难金刚烷胺和金刚乙胺焦虑、行为异常、精神错乱、幻觉年龄、精神疾病、肾损伤、癫痫不清楚金刚烷胺更常见，年轻患者给予正常剂量同样可出现影响的抗菌药物分类1.氟喹诺酮类2.β-内酰胺类：青霉素，头孢菌素，碳青霉烯3.恶唑烷酮类：利奈唑胺4.唑类抗真菌药物：伏立康唑5.甲硝唑6.大环内酯类：克拉霉素，红霉素7.氨基糖苷类8.磺胺类：复方新诺明喹诺酮类机制及影响因素改变γ-氨基丁酸（GABA）等神经递质的合成直接影响CNS功能。茶碱和非甾体类抗炎药：促进氟喹诺酮从受体置换GABA。喹诺酮类药物抑制了肝脏细胞色素P450同工酶1A2，该酶参与茶碱和咖啡因的代谢，抑制茶碱和咖啡因药效消除。环丙沙星影响较大(茶碱等增加20%-90%)，但诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和吉米沙星的影响小或无(只增加2%-11%)。老年，肾功能不全既往史有神经系统疾病或受损害应慎重选用RobsonRA.Theeffectsofquinolonesonxanthinepharmacokinetics.AmJMed1992;92:22S.StahlmannR,SchwabeR.Safetyprofileofgrepafloxacincomparedwithotherfluoroquinolones.JAntimicrobChemother1997;40SupplA:83.喹诺酮类药品不良反应表现累及系统主要涉及皮肤及其附件损害（35.5%）、胃肠损害（27.3%）、神经系统损害（8.5%）、全身性损害（6.2%）、免疫功能紊乱和感染等（5.5%）。临床表现：中枢神经系统：惊厥、中毒性精神病、震颤、躁动、焦虑、头晕、意识模糊、幻觉、妄想、抑郁、恶梦、失眠、癫痫发作、极少数情况导致患者产生自杀的念头或行动。中枢神经毒性排序：莫西沙星(5.4%)曲伐沙星(4.4%)诺氟沙星司帕沙星（4.2%）环丙沙星(1.6%)依诺沙星(1.2%)培氟沙星(0.8%)氧氟沙星(0.6%)左氧氟沙星(0.2%～1.1%)周围神经病变：感觉错乱、感觉迟钝、触物痛感、疼痛、烧灼感、麻刺感、麻木、无力，或轻触觉、痛觉、温度觉、位置觉和振动觉异常、多发性神经炎。氟喹诺酮类有神经肌肉阻滞活性，可能会加重重症肌无力患者的肌无力症状。2016年CFDA《国家药品不良反应监测年度报告》UnitedStatesFoodandDrugAdministration.Riskoffluoroquinolone-associatedmyastheniagravisexacerbation—February2011labelchangesforfluoroquinolones.喹诺酮类【不良反应】警告：严重不良反应，包括肌腱炎和肌腱断裂，周围神经病变，中枢神经系统的影响和重症肌无力加剧。【注意事项】致残和潜在的不可逆转的严重不良反应，包括肌腱炎和肌腱断裂，周围神经病变，中枢神经系统的影响。重症肌无力加重。急性细菌性鼻窦炎，慢性支气管炎急性发作，单纯性尿路感染，急性非复杂性膀胱炎应在没有其他药品治疗时方可使用。喹诺酮类预后及处理：多发生在治疗开始时，停药可缓解。引起的周围神经病变可能是不可逆转的，在使用氟喹诺酮药物治疗后很快就会发生，通常在几天之内，在一些患者中，尽管已停用氟喹诺酮，症状却可持续超过一年。有周围神经病变病史的患者应避免使用氟喹诺酮类抗生素。如果患者出现周围神经病变的症状，应停用氟喹诺酮。2016年CFDA《国家药品不良反应监测年度报告》β内酰胺类青霉素类：青霉素G头孢菌素类：头孢吡肟，头孢他啶，头孢唑啉碳青霉烯类：亚胺培南，厄他培南β-内酰胺类抗生素结构与抑制性神经递质GABA类似，因此β-内酰胺类抗生素可拮抗GABAA受体导致中枢神经系统递质失衡，进而出现中枢神经系统不良反应青霉素青霉素脑病发生机制：青霉素对中枢神经系统有强烈的激惹作用，小剂量时，由于脑脊液中浓度低，不宜发生毒性作用，但在大剂量或脑膜有病变时，脑脊液中药物浓度增高，可发生中毒反应。一定程度上抑制了中枢神经抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的合成和转运，并抑制中枢神经细胞Na+-K+-ATP酶，使静息膜电位降低所致。青霉素G在脑脊液中的浓度超过8u～10u/ml，即可出现毒性反应。注意事项：易出现于老年人和肾功能减退患者。神经系统疾病史。婴儿青霉素用量60万u/kg·d，新生儿40万u/kg·d，在24小时内分次输入，肾功能不全及循环不良者更要慎用。临床表现：反射亢进、知觉障碍、幻觉、抽搐、昏睡等国家药典委员会.临床用药须知（化学药和生物药卷）[M]北京人民卫生出版社，2010,624-628青霉素处理：停药，吸氧，镇静（肌注鲁米那钠，安定等），抗炎，抗脑水肿，透析等。预后：绝大多数病人预后良好，症状经适当治疗后多在24小时内消失，没有后遗症。如果昏迷时间持久，长达数天到数周，则可能引起小儿智能不全、失明、耳聋、肢体强直不能弯曲或瘫痪等严重后遗症。少数可因呼吸衰竭于较短时间内死亡。头孢菌素头孢吡肟，头孢唑啉在1996-2012年间，美国FDA收到报告有59例肾功能障碍患者在使用头孢吡肟期间出现非惊厥性癫痫持续状态。大多数病例发生在未根据肾功能适当调整给药剂量的患者中，且患者在血液透析或停用头孢吡肟后得到了缓解。头孢吡肟：FDA安全性警示（2012年6月）：非痉挛性癫痫持续状态，尤其是在肾功能不全的患者未调整剂量时。FDA建议，患者肌酐清除率≤60ml/min时，应调整其头孢吡肟使用剂量；若出现与头孢吡肟相关的癫痫发作，应考虑停用此药或根据患者肾功能调整其使用剂量头孢唑啉禁忌：侧脑室给药-可致惊厥！桑福德抗微生物治疗指南（第46版）碳青霉烯机制：为碳青霉烯类抗生素阻止γ-氨基丁酸(γ-GABA)与受体的结合，从而干扰γ-GABA的神经抑制作用，导致癫痫等神经毒性发生。另外有研究显示，碳青霉烯类抗生素抑制GABA在突触间隙释放，促进细胞因子释放，同时兴奋性神经递质谷氨酸受体的兴奋导致中枢神经系统不良反应进一步加重。临床表现：认知障碍，精神错乱，幻觉，精神病综合症，癫痫等。GrillMF,MagantiRK.Neurotoxiceffectsassociatedwithantibioticuse:managementconsiderations[J].BrJClinPharmacol，2011，72(3):381-393.马莉莉碳青霉烯类抗生素的神经毒性，《药物不良反应杂志》2010年6月第12卷第3期碳青霉烯影响因素：与丙戊酸钠合用时。肾功能减退、中枢神经系统病变等。丙戊酸、双丙戊酸钠合并用药：结果：合用可致丙戊酸的血药浓度降低，增加突破性癫痫发作的风险。机制：体外和动物研究显示，本药可能抑制丙戊酸的葡萄糖醛酸苷代谢物(VPA-g)水解回丙戊酸。处理：通常不推荐合用。对丙戊酸或双丙戊酸钠控制良好的癫痫发作患者，应考虑使用碳青霉烯类以外的抗菌药治疗感染，若有必要合用本药，应考虑补充抗惊厥治疗。增加丙戊酸或双丙戊酸钠的剂量可能不能充分抵消该相互作用的影响。碳青霉烯发生率：碳青霉烯类抗生素神经毒性的发生率约为0.01%～3%。其中高剂量亚胺培南(1.0g/6h或＞2g/d)的发