中药对生殖系统毒性研究现状

中药对生殖系统毒性研究现状安徽中医药大学第一附属医院李伟莉生殖和发育功能障碍是严重影响人体健康的主要公共卫生问题之一。自发流产率可达全部妊娠中的50%着床后的自发流产率为32%～34%活产婴儿的主要出生缺陷发生率为3%～4%学龄儿童发育障碍率大约为12%～14%。基本概念生殖毒性：生殖毒性是指外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎和胎儿形成与发育、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用。外源化学物对生殖发育的影响干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，发生间接的影响。神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条途径作用于生殖发育过程。对生殖发育损害作用的特点生殖发育过程较机体其他系统更为敏感外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广泛和深远历史的教训1950年美国霍普金斯大学医院发现，怀孕期间服用黄体酮，先后有600多名女婴出现生殖器男性化畸形。1956年用于治疗妊娠反应的反应停，1961年后出现近万例短肢畸形儿(海豹畸形)。二恶英(TCDD)造成的大面积污染及其与人群生殖危害的关系至今仍不清楚。历史的教训•1968年日本多氯联苯污染米糠油事件，孕妇出现死产、早产、“油症儿”•1961~1970年美国在越战中使用落叶剂2,4,5-T（含TCDD），孕妇流产、产下小头和Down’s综合征畸形儿•1966~1972年美国孕妇服用己烯雌酚（diethylstilbestrol，DES），300多少女发生阴道癌马丁·施奈德斯是荷兰第一个“反应停儿童”。在年纪很小的时候，他就已学着以残疾之身生活下去，并逐渐掌握了一系列技能，包括弹奏电风琴。美国的一个反应停受害女孩，已经学会用她仅有的一只手绘画。浙江某药厂一女工产后100天的女孩，她只有一个半手指。•雄性生殖系统•外源化学物对雄性生殖系统的毒作用靶•外源化学物对雄性生殖系统的毒作用及其表现雄性生殖系统睾丸睾丸副性腺（精囊、前列腺、尿道球腺或称库雄性生殖系统柏氏腺（Cowper‘s腺）管道系统管道系统由输出小管、附睾（由附睾头、附睾体、附睾尾组成）、输精管和射精管组成。啮齿类动物还有凝固腺和包皮腺两个副性腺支持细胞或称足细胞(supportingcellorSertolicell)生精细胞睾丸曲细精管(约90%),管壁为生精上皮间质组织间质细胞(Leydigcell)供血血管其它细胞精子形成或精子分化(spermiogenesis)精细胞转变成成熟精子的过程精子生成或精子发生(spermatogenesis)有丝分裂(青春期)初级精母细胞2n减数分裂次级精母细胞n精细胞n精细胞转变成成熟精子的过程精子生成或精子发生(spermatogenesis)中枢神经系统受精精子发生下丘脑GnRH垂体LHFSH睾丸附睾LeydigcellLH睾酮SertolicellFSHABP,雌激素调节雄激素含量雄性生殖系统精子形成或精子分化(spermiogenesis)精原细胞(休止状态)2n3周2周3周外源化学物对雄性生殖系统的毒作用靶1.生殖细胞义比对数产生永久由于只要存在干细胞，生精上皮就可以再生。损伤的意量限定的雌性卵母细胞的意义要小。单个干细胞基因组中产生的异常性可在配子中被永存。所有干细胞的破坏相当于女性所有卵母细胞的破坏，将性不育。生殖细胞丢失可遗传突变2.Sertoli细胞在维持和调控精子生成中起多重作用，是很多睾丸毒物的靶。3.leydig细胞产生的睾酮对Sertoli细胞的功能及性欲和副性腺功能的完整性是非常重要的。4.附睾附睾是某些生殖毒物的潜在靶5.输精管和精囊腺外源化学物对雄性生殖系统的毒作用及其表现对睾丸的毒性直接损伤睾丸中的细胞群对精子发生的有害作用继发性的影响精子发生改变下丘脑－垂体功能直接影响睾丸细胞功能精子生成障碍Ledigcell功能异常,有关激素合成或作用发生改变性欲异常,阳痿及丧失生育能力引起生殖细胞突变,造成可遗传损害•雌性生殖系统•外源化学物对雌性生殖系统的毒作用靶•外源化学物对雌性生殖系统的毒作用及其表现卵原细胞(休止状态)2n有丝分裂(青春期)初级卵母细胞2n减数分裂次级卵母细胞n减数分裂卵细胞n中枢神经系统下丘脑颗粒细胞卵子发生GnRH垂体LHFSH卵巢黄体细胞LH催乳激素孕激素,松驰素催产素卵泡膜细胞LH雄激素雌激素成熟卵子雌性生殖系统3周1/2天芳香化酶性成熟胚胎发生女性生殖循环胎儿生长配子释放受精着床生长发育新生儿适应配子发生合子转运分娩外源化学物对雌性生殖系统的毒作用靶1.生殖细胞所有卵母细胞在雌(女)性出生前就已存在，如果破坏了就没有额外的配子可补偿；对生殖细胞的亚致死损伤，如果不能修复将存在于该个体的生命周期，在理论上这将影响该个体今后的生殖后果。一般而言，越年轻的动物配子对辐射引起的死亡越敏感最敏感的阶段是卵原细胞的有丝分裂期生殖细胞的丢失可遗传突变2.颗粒细胞3.神经内分泌轴,卵泡膜细胞,黄体细胞外源化学物对雌性生殖系统的毒作用及其表现对下丘脑－垂体系统的损害:闭经/动情抑制,受孕力降低对卵巢的损害卵母细胞数/突变生长卵泡和成熟卵泡排卵抑制,受孕力卵巢功能提前衰退干扰卵巢内分泌影响受精/着床/胚胎发育生殖道的损害:影响运送卵子/受精/受精卵发育常见生殖损害的表现性欲和性交能力,受孕力,月经紊乱,闭经,异常的妊娠结局(流产、早产和死产,子代发育异常,低出生体重,围产期死亡等)生殖毒物作用方式间接作用生殖毒作用的机理化学活性细胞毒性、致癌或致突变性直接作用结构与内源性分子的相似性代谢为直接作用的毒物通过酶的修饰作用,改变内分泌生殖毒作用的机理受体机理以类似内源性生殖激素的形式通过膜或细胞受体起作用下丘脑－垂体机理通过改变由下丘脑或垂体前叶腺合成和释放的激素类固醇生成的抑制酶的抑制••中医药对人类生殖系统疾病的治疗及保健作用的认识已有数千年的历史，中医药在防治生殖系统疾病及保胎方面成绩显著。但随着人们对中药毒副作用的逐步认识，中药的生殖毒性引起了更多的关注。中药对生殖系统毒性的古代记载•古代医药家很早就对妊娠禁忌药有所认识，东汉《神农本草经》即有堕胎药的记载。•历代本草均把部分虫类中药列为妊娠禁忌的范畴，并列入许多妊娠禁忌药歌诀中。•明代李时珍总结为四十余种有代表性的禁忌药物，阐明了孕妇禁用的观点，并著有流传至今的“妊娠禁忌歌”。•清代王孟英在李时珍禁忌用药的基础上增加至一百余种，现分类中主要是“妊娠禁忌歌”中的药物。将其分为禁用(剧毒)类，慎用(有毒)类，能用(无毒)类。中药对生殖系统损伤的临床症状•长春花所含长春碱可产生精子形成障碍。•洋地黄中的洋地黄毒苷长期应用可产生雌激素样作用，如男性乳房发育。•孕妇多服商陆（商陆毒素）或芦荟（芦荟苷）或川乌可引起流产。•孕妇误服白牡丹能引起流产。•艾叶可致孕妇发生子宫出血及流产。•棉花酚可致孕产期及哺乳期妇女肢体严重麻木，并伴有多饮多尿软瘫等症状。艾叶白牡丹•斑蝥（斑蝥素）可使性器官兴奋现象如阴茎勃起，子宫收缩或出血，孕妇流产。•朱砂可致妇女月经障碍。•升麻可致阴茎异常勃起。雷公藤（二萜类生物碱、三萜苷类）对男性常表现为精子数量显著减少，活动力下降，畸形率增加；女性表现为月经紊乱、经量减少或闭经。中药对生殖系统毒性的实验研究•莪术的萜类和倍半萜类、牡丹的丹皮酚有抗早孕作用。•川牛膝有抗早、晚期妊娠作用。•蒲黄、冰片、麝香酮等亦有终止妊娠的作用。•阿魏的两种脂溶性成分对小鼠有中止妊娠作用。•合欢皮（合欢总苷）的抗早孕作用在于杀伤胚胎滋养层细胞。•土荆皮（土荆皮乙酸）使早孕鼠子宫血流量减少是造成胚胎死亡的重要原因。•芫花、甘遂可增加子宫收缩使胎盘剥脱而终止妊娠。•白僵蚕能显著降低雌鼠的卵巢、子宫重量及妊娠率；•全蝎可使怀孕率降低、致畸率升高。•蜈蚣可使小白鼠怀孕率降低、致畸率升高。•斑蝥能显著降低怀孕率，提高畸胎率。•紫草有抗垂体促性腺激素样作用，可用于避孕；•穿心莲具有抗精子生成及雄性特征的作用。•鹿含草也有抗早孕作用，可引起子宫、卵巢萎缩。•乌梅有较强的杀精子作用中药化学成分对生殖系统的影响二氢青蒿素与青蒿琥酯对小鼠、金黄地鼠、豚鼠及家兔均有抗孕作用；二氢青蒿素对胚胎有较高的选择性，引起胚胎坏死的剂量对于母体子宫、卵巢和一般健康状况无明显损害。二氢青蒿素生物碱类成分能在体内产生很强的雌激素活性，干扰同源性雌激素和孕激素的比例平衡，影响宫内膜发育，抑制蜕膜形成，从而导致妊娠终止；如雷公藤总生物碱可引起不同程度睾丸生精细胞的损伤，苦豆子生物碱、苦参碱等中药成分均具有杀精子或抑制精子生成的作用。生物碱类酚酸类的杀精作用主要反映在对精母细胞的毒性上。我国首先研制成功的男性抗生育药——棉酚就是一种多酚性化合物，主要抑制精子和产生精子细胞的乳酸脱氢酶Ｘ（ＬＤＨ－Ｘ）。酚酸类皂苷类的杀精子机理是通过干扰精子细胞生物代谢酶系的释放，抑制各级生精细胞的活性达到杀精子的目的。皂苷类