新生儿B族链球菌感染预防策略的研究进展

第16卷第10期2014年10月中国当代儿科杂志ChinJContempPediatrVol.16No.10Oct.2014·1075·新生儿B族链球菌感染预防策略的研究进展仝净净　综述　　姚开虎　杨永弘　审校（首都医科大学附属北京儿童医院，北京市儿科研究所，北京　100045）［摘要］　B族链球菌可引起新生儿早发型和晚发型疾病，主要危险因素是母亲胃肠道和生殖道的定植。目前对存在危险因素的妊娠妇女有两种筛选方案：高危因素评估方案和普遍筛查方案；美国等国家采取产时抗生素预防性治疗措施，使早发型B族链球菌疾病的发病率大幅度降低，但对晚发型疾病的发病率影响不大。抗生素预防性治疗首选青霉素，对青霉素过敏者需依据菌株药敏结果选择药物。抗生素预防性治疗措施存在一定的弊端，需积极研发其他的预防措施来预防B族链球菌感染。［中国当代儿科杂志，2014，16（10）：1075-1080］［关键词］　B族链球菌；早发型疾病；产时抗生素预防性治疗；预防ResearchadvanceinpreventionpoliciesofneonatalgroupBStreptococcusinfectionTONGJing-Jing,YAOKai-Hu,YANGYong-Hong.BeijingPediatricResearchInstitute,BeijingChildren'sHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100045,China(Email:[e-mail])Abstract:GroupBStreptococcus(GBS)isresponsiblefortwodistinctclinicalsyndromesinthenewbornperiodcategorisedaseitherearly-orlate-onsetGBSdisease.MaternalGBScolonizationofgastrointestinaltractorvaginalisthemajorriskfactorforGBSdiseases.TherearetwomainstrategiesforidentifyingwomenatriskofgivingbirthtoaGBS-infectedinfant:universalscreeningstrategyandrisk-basedassessment.IntheUnitedStatesandothercountries,theimplementationofmaternalintrapartumantibioticprophylaxispolicieshassignificantlyreducedtheincidenceofearly-onsetneonatalGBSdisease,buthaslittleeffectontheincidenceoflate-onsetGBSdisease.Penicillinisthefirstchoiceforantibioticprophylaxistreatment.GBSstrainswhichareisolatedfrompregnantwomenwhoareallergictopenicillinshouldundergoantibioticsusceptibilitytesting.Antibioticprophylaxismeasureshavesomedisadvantages,soresearchersshouldactivelydevelopotherprecautionstopreventGBSinfection.[ChinJContempPediatr,2014,16(10):1075-1080]Keywords:GroupBStreptococcus;Early-onsetdisease;Intrapartumantibioticprophylaxis;Prevention综述                                                          ［收稿日期］2014-01-16；［接受日期］2014-03-24［基金项目］北京市科委行业定额经费自主项目（2014-bjsekyjs-3）；北京市留学人员科技活动项目择优资助经费。［作者简介］仝净净，女，硕士研究生。doi: 10.7499/j.issn.1008-8830.2014.10.025B族链球菌（group B Streptococcus, GBS）是一种β溶血性革兰染色阳性链球菌，亦称无乳链球菌。它经常定植于妊娠妇女的下消化道和泌尿生殖道，可导致围产期孕妇的严重感染，也是引起新生儿感染性疾病的主要细菌性病原。新生儿感染常表现为肺炎、败血症和脑膜炎，根据发病时间可分为早发型GBS疾病（early-onset GBS disease, GBS-EOD）和晚发型GBS疾病（late-onset GBS disease, GBS-LOD）。另外GBS也可以造成老年人和免疫力低下青少年的感染[1]。欧美等发达国家采取产时抗生素预防性治疗（intrapartum antibiotic prophylaxis, IAP）策略已大幅度降低了GBS-EOD的发病率[2]。美国GBS-EOD发病率从1993年的1.7/1 000例活产儿降低到2008年的0.4/1 000例活产儿[3]。研究表明GBS-EOD的发病率虽下降，但在美国和欧洲国家，GBS仍是新生儿高致病性和高致死性疾病的主要病原[4]。总的来说，我国儿科临床对新生儿GBS感染关注和重视不够。本文对新生儿GBS感染流行状况及欧美等发达国家预防策略的研究进展情况进行综述，第16卷第10期2014年10月中国当代儿科杂志ChinJContempPediatrVol.16No.10Oct.2014·1076·希望引起同行重视相应疾病的研究和防治。1　新生儿GBS感染性疾病类型及危险因素美国等将GBS-EOD定义为生后1周内（0~6 d）发病，GBS-LOD为生后7~89 d发病[4]。侵袭性GBS感染是指在正常无菌部位（如血液、脑脊液、关节腔、胸膜腔、心包等部位）出现GBS的感染[5]。在实施IAP前，GBS-EOD 比 GBS-LOD 常见，约占新生儿GBS感染性疾病的75%~80%，实施IAP后两者发病率大致相同[6]。1.1　GBS-EOD90% GBS-EOD患儿在出生24 h内出现临床症状，这与早发感染主要通过母婴垂直传播方式获得有关[7]。孕妇若存在生殖道GBS定植，分娩发动或者胎膜破裂时细菌可由阴道逆行至羊水引起新生儿感染，或产儿通过产道时细菌定植到皮肤或黏膜[8]。即使羊膜完整，GBS也可引起感染，导致流产﹑死产或者早产[9]。侵袭性GBS感染一般是新生儿在产程中吞咽或吸入GBS感染的羊水，发生新生儿败血症[10]。GBS-EOD的首要危险因素是母体GBS的定植，尤其是重度定植（heavy colonization）。重度定植是指进行细菌培养时无需使用选择性肉汤培养基，在普通培养皿上即可出现阳性结果；GBS菌尿症是重度定植的一个重要标志[8]。在发达国家孕妇GBS定植率为20%~30%[1]，台湾地区为20%[11]，最近Lu等[12]报道北京地区孕妇GBS携带率为7.1%。若没有任何预防措施，定植孕妇分娩过程中，GBS可趁机定植于一半产儿的呼吸道或消化道，但一般不发病[13]，只有1%~2%存在定植的新生儿会发展为侵袭性感染[14]。另外美国的研究显示，与GBS定植阴性的孕妇相比，定植阳性的孕妇分娩出的新生儿发生GBS-EOD败血症的概率明显增高，是前者的25倍[15]。其他危险因素包括分娩时胎龄37周、胎膜破裂≥18 h 、绒毛膜炎（产期发热≥38℃）、前一胎有过GBS感染以及黑人种族等。早产虽是GBS-EOD的危险因素，但75%的GBS-EOD患儿为足月儿[3]。GBS-EOD临床表现主要为败血症和暴发性肺炎，少部分患儿表现为脑膜炎。若不及时治疗，病情可能迅速恶化，出现呼吸困难、体温不稳、循环障碍和皮肤苍白等症状[3]。随着对产妇进行合理的抗生素治疗和新生儿管理水平的提高，GBS-EOD的病死率明显下降，由20世纪70年代的50%降到2010年的4%~6%，但在早产儿中病死率仍很高，约为20%。有研究表明妊娠33周前出生的早产儿GBS-EOD的病死率高达30%，足月新生儿的病死率仅为2%~3%[8]。1.2　GBS-LOD约50%的GBS-LOD患儿母亲孕期存在GBS定植，且患儿分离菌株血清型与母亲定植菌血清型一致，说明定植是GBS-LOD的危险因素之一[16]。其他50%原因不明确，可能与医院环境、母乳喂养、母亲感染HIV病毒以及孕妇年龄20岁等因素有关。总之GBS-LOD与母婴垂直传播和生后水平传播均存在一定的相关性。另外有研究提示GBS-LOD的主要危险因素是早产，且出生越早感染的危险系数越高[17]。GBS-LOD临床表现多为败血症，约1/4的患儿出现脑膜炎，少数表现为蜂窝织炎和骨关节炎[3]。GBS-LOD 发病率和病死率比GBS-EOD低，其病死率为2%~6%，但预后较差，并发症较多。50%脑膜炎存活儿存在不同程度的后遗症，包括皮质盲、听力丧失、脑积水和语言发育迟缓等[18]。2　新生儿GBS-EOD的预防已在临床使用的预防新生儿GBS感染的措施主要包括:（1）孕妇产时使用抗生素，即IAP，预防策略应开始于分娩开始发动或者胎膜破裂，以阻断GBS的垂直传播和减少产后感染的发生率；（2）对新生儿进行预防性治疗，能保证药物在新生儿体内的杀菌浓度，但对分娩时已发生的菌血症失去了预防意义[19]。分娩时已出现的新生儿菌血症多由宫内感染引起，宫内感染发生的主要因素是孕期存在危险因素。因此，预防新生儿GBS-EOD最主要的预防措施是筛查存在危险因素的孕妇，分娩时给予IAP，减少宫内感染，降低新生儿GBS-EOD发病率和减少产后感染的发生[20]。根据筛查方法的不同，分为普遍筛查方案和高危因素评估方案。第16卷第10期2014年10月中国当代儿科杂志ChinJContempPediatrVol.16No.10Oct.2014·1077·2.1　给予IAP孕妇的筛查方案1996年美国疾病控制与预防中心（CDC）针对IAP使用对象提出两种筛选方案：高危因素评估方案和普遍筛查方案[21]。高危因素评估方案是以分娩时孕妇存在的危险因素为唯一判断依据，具有以下一项或一项以上危险因素的孕妇应于产时给予抗生素预防：（1）分娩时胎龄37周；（2）胎膜破裂≥18 h；（3）产妇体温≥38℃；（4）前一胎有GBS感染史；（5）孕期有GBS菌尿症[20]。但研究表明40%的GBS-EOD患儿母亲不存在任何危险因素[22]。普遍筛查方案则要求采集妊娠35~37周孕妇的阴道和（或）直肠拭子进行细菌培养，培养阳性者或具有以下任一情况者应给予抗生素治疗：（1）胎龄37周分娩；（2）孕产妇GBS菌尿症或前一胎有GBS感染史；（3）虽不具有以上情况但孕妇未做细菌培养或分娩时培养结果未知者；（4）产期体温≥38℃或胎膜破裂≥18 h[23]。普遍筛查方案也存在弊端，培养结果假阴性、过多的孕妇暴露于抗生素等[22]。1996~2002年，两种方案在美国都有采用，且使用率相似[24]。随后调查显示两种方案使GBS-EOD的发病率下降了50%~85%，同时产后GBS感染率也有下降[25]。但对600 000多名活产儿进行的回顾性分析表明，普遍筛查方案的预防有效性较高危因素评估方案高50%（每1 000例活产儿患病数分别是0.33和0.59）[24]。因此，2002年美国CDC修订了预防指南，推荐采用普遍筛查方案[26]。指南于2010年再次修订，最新指南建议：（1）对所有妊娠35~37周的孕妇分别采集阴道下1/3和直肠（通过直肠括