中国胃肠道间质瘤诊断治疗共识

中国胃肠道间质瘤诊断治疗共识-中国胃肠道间质瘤专家组胃肠间质瘤（gastrointestinalstromaltumors,GIST）是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤；属于消化道间叶性肿瘤，由Magur和Clark提出并命名，多呈CD117免疫组化染色阳性。GIST主要依赖于早期发现和争取手术切除，但85%的患者术后会复发；不能手术者和已有转移者对常规的放疗、化疗均不敏感，预后不良，5年生存率低于35%。酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼（Imatinibmesylate）疗效突出，控制肿瘤效果良好，使GIST的治疗发生了革命性改变。同时，由于对GIST基因突变认识的进一步提高，使GIST的诊断率显著提高。为了规范GIST的诊断和临床治疗，建立包括病理科、放射科、外科和肿瘤内科医师等的多学科合作网络，乃至建立GIST治疗中心是必要的。此次由病理科、胃肠外科和肿瘤内科医师共同组成的专家组，参考最新的循证医学证据、2008年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的GIST诊断与治疗欧洲共识[1]和美国国家综合癌症网（NCCN）2008年GIST诊断与治疗临床实践指南（第2版），于2008年12月20日在三亚市召开国内GIST诊断和治疗专家共识研讨会，对2007年版的“专家共识”进行审定和修订，会后又进一步广泛征求意见和多次修改，现予以公布，供同道参考。第一部分病理诊断共识一．对标本的要求对于手术后的组织标本必须及时固定，要求在标本离体30分钟内，用足够的（至少3倍于标本体积）10%中性福尔马林液完全浸泡固定[1]。对直径≥2cm的肿瘤，在固定应每隔1cm予以切开；固定时间应为12至48小时，以保证后续的免疫组织化学和分子生物学检测的可行性和准确性。同时，推荐保留新鲜的肿瘤组织进行冰冻，以备今后进一步基因检测之用。二．GIST的病理诊断依据GIST的病理诊断必须依据大体病理学、病理组织学和免疫组织化学检测的结果共同做出。免疫组化染色CD117（阳性率95％）、CD34（阳性率70％）、SMA（阳性率40％）、S-100（阳性率5％）和Desmin（阳性率2％），对于GIST的辅助诊断十分有用[2,3]。组织学符合典型GIST、CD117阳性的病例可做出GIST的诊断，CD117阳性表达应定位在肿瘤细胞膜和细胞质[4]。大约有5%组织形态学可疑的GIST免疫组化染色CD117呈阴性，推荐检测DOG1和/或Nestin、PDGFR进行诊断；还需要应用分子生物学手段检测KIT和PDGFRA基因的突变情况来辅助诊断。对疑难病例需要病理专家做出最终诊断。三．对于CD117阴性病例的处理1.组织学表现符合典型GIST而CD117阴性的病例对于组织学符合典型GIST而CD117阴性的肿瘤，应交由具有资质的分子生物学实验室检测是否存在c-kit或PDGFRA基因的突变，以辅助诊断。检测基因突变的位点，至少应包括c-kit基因第11、9、13和17号外显子以及PDGFRA基因第12和18号外显子。由于大多数GIST（65%-85%）的基因突变发生于c-kit基因第11号外显子或第9号外显子[5,6,7]，因此可优先检测这两个外显子。对于以上6个常见的外显子突变的检测，推荐采用聚合酶链反应（PCR）扩增-直接测序的方法。2.组织学表现符合典型GIST而CD117阴性，且无基因突变的病例对于组织学符合典型的GIST，但CD117阴性且无上述突变的病例，必须系统地排除其他肿瘤（如平滑肌肿瘤、纤维瘤病和神经源性肿瘤等），之后也可做出GIST的诊断。四．基因检测基因突变检测有助于一些疑难病例的的诊断，预测靶向治疗药物的疗效和指导临床治疗。专家组推荐在以下情况下进行基因突变分析：所有复发性、转移性和耐药性GIST；原发可切除GIST，生物学行为呈中-高度危险性，考虑伊马替尼辅助治疗的病例；需要用基因突变检测确定或排除GIST诊断的病例；鉴别儿童的、家族性和NF1相关的GIST。五．原发完全切除GIST的危险度评估对于局限性GIST危险度的评估应该全面详细，包括肿瘤大小、核分裂像、原发肿瘤的部位以及肿瘤是否发生破裂。既往应用的NIH危险度分级包括肿瘤的大小和每50个高倍镜视野下（必需计数核分裂像较丰富的50个高倍视野）的核分裂数。多项回顾性研究已经证实这两项指标与GIST的预后明显相关，同时研究也发现仅仅依赖这两项指标预测GIST患者的预后是不够的。Miettinen和Lasota等[8]在对1684例GIST患者进行了长期随访后，根据生存的数据将GIST的危险程度分为8级。这项新的GIST危险程度分级方案整合了肿瘤大小、核分裂像以及肿瘤部位。这项大样本的研究还证实原发于小肠的GIST预后比原发于胃的GIST要差。由于肿瘤破裂导致的腹腔内污染是一项更有价值的临床预后指标，因此，无论是自发性破裂或者手术中发生的破裂，均需要记录在病历之中。2008年4月，美国国立卫生署（NIH）专门组织专家重新讨论了原发GIST切除后的风险分级，并形成共识（表1）。在该项新的分级中，将原发肿瘤部位（原发于胃以外的GIST较原发胃的GIST预后差）和肿瘤破裂作为预后的评估指标[9]。第二部分、GIST的临床治疗一．原发可切除GIST的治疗(一).活检原则1．手术前活检由于GIST瘤体质地软碎，不适当的术前活检可可能导致肿瘤种植播散和出血。1).大多数原发性GIST能完整切除，不推荐手术前常规活检。2).需要联合多脏器切除者，可行术前活检。3).计划甲磺酸伊马替尼治疗之前，推荐活检。4).经皮穿刺可适用于肿瘤播散、复发患者的活检。5).初发疑似GIST，术前如需明确性质（如排除淋巴瘤），首选内镜超声穿刺活检。6).直肠和盆腔肿物如需术前活检，推荐经直肠前壁穿刺活检。2.术中冰冻活检术中冰冻活检只能鉴别肿瘤组织细胞的病理形态，因为免疫组化检查需时较长，目前仍不能作快速报告。由于绝大多数GIST无需在术中判断是否需要清扫淋巴结，足够的阴性切缘即能满足R0切除要求，因此不推荐术中常规进行冰冻活检。当怀疑肿瘤周围淋巴结转移时，宜术中冰冻活检。另外，术中肉眼不能排除其他恶性肿瘤时，也可以考虑冰冻活检。(二)．GIST的手术适应证对于肿瘤病变局限和最大径线≥2cm，原则上应手术行完整切除。孤立性复发或转移病变，估计手术能完整切除且不严重影响相关脏器功能者，可以直接手术；原难以完全切除的GIST，可经新辅助靶向治疗后肿瘤缩小后切除。对于最大径线2cm的肿瘤，目前文献资料较少，尚未完全达成共识。下列原则可作参考：评估手术创伤程度，如创伤不大，对相关脏器功能影响小，可考虑手术切除。位于食管、十二指肠、空肠近端和直肠的GIST，手术可能涉及开胸、胰十二指肠切除、肠系膜上血管游离困难和需要做人工肛门等，可考虑内镜活检并定期随访；随访期间如肿瘤增大，则行手术切除。对于多发性肝转移、多器官系统转移、播散性病变以及肿瘤广泛浸润致使手术有可能损伤重要器官功能和出现并发症风险、靶向新辅助治疗下肿瘤进展、肿瘤虽可切除但全身情况不能耐受手术者，原则上不宜行手术治疗。但是如果病变并发出血、梗阻或穿孔时，可以考虑行姑息性手术，术后行辅助治疗。(三).GIST的手术原则1.基本要求手术原则是尽量争取R0切除。如果初次手术仅为R1切除，预计再次手术难度低并且风险可以控制，不会造成主要功能脏器损伤的，可以考虑二次手术；如果二次手术可能会造成主要功能脏器损伤，则不建议进行二次手术。对于低风险的患者来说，目前没有证据支持R1切除患者的预后比R0切除的患者更差的观点。GIST瘤体通常质地较脆，尤其体积大的肿瘤，往往有瘤内出血或坏死。术前或术中肿瘤破裂也是预后差的主要原因之一，因此在完整切除肿瘤的同时，应特别注意避免肿瘤破裂和术中播散。由于GIST很少发生淋巴结转移，除非有明确淋巴结转移迹象，否则不必常规清扫。腹腔镜手术容易引起肿瘤破裂导致腹腔种植，所以不推荐常规应用。如果肿瘤直径≤2cm，可以考虑在富有经验的中心进行腹腔镜下切除，并依据国内2007年胃肠间质瘤外科治疗共识中对于手术和切缘的要求进行。术中推荐使用“网兜”避免肿瘤破裂播散。对于较大的肿瘤，除了进行临床研究入组的病例外，原则上不推荐进行腹腔镜手术。2.胃GIST的手术原则局部切除适用于大部分患者，切缘离病灶2cm一般能够满足R0切除的要求；应尽量避免全胃切除，单灶性病变估计需全胃切除者可以先行新辅助治疗；多灶性巨大GIST或同时性多原发肿瘤（如GIST+胃癌）可行全胃切除；近端胃切除适用于胃上部GIST切除缝合后可能引起胃入口狭窄者。3．十二指肠GIST的手术原则应遵循GIST的通用手术原则。手术并发症和死亡率可能高于其他部位，术前应与病人和家属充分沟通，取得理解和知情同意。手术切除十二指肠GIST的方法及其适应证如下：1、局部切除：外生型GIST，肠壁局部侵犯，切除缝合后发生狭窄梗阻机会不大者。2、肠段（含肿瘤）切除：位于十二指肠水平段的GIST，其侵犯肠壁周径不超过1/2圈、肠管长轴侵犯3cm。3、胰头十二指肠切除：不符合上述条件、肿瘤侵犯肠壁较广的其他GIST。(四).甲磺酸伊马替尼新辅助治疗1.适应证新辅助靶向治疗可使肿瘤降期，缩小范围手术和降低风险，提高手术切除率。其适应证为：1).估计难以获得阴性切缘者；2).估计需要多脏器联合切除；3).估计术后会严重影响相关脏器功能（如需行人工肛手术等）。2.新辅助治疗后的手术时机对此学术界尚未取得一致的共识。有的学者认为，肿瘤停止缩小或新辅助治疗发生最大疗效时，进行手术干预是合适时机，但是这一指标不够具体。从目前研究结果来看，新辅助治疗6个月内施行手术是比较合理的时间范围。过度延长新辅助治疗时间可能导致继发性耐药。18FDG-PET或18FDG-PET/CT声名有助于早期评估甲磺酸伊马替尼的疗效，避免对甲磺酸伊马替尼无效的病例延误手术时机。一旦证实疾病进展，应该立即停止药物治疗，进行手术干预。术前应停用甲磺酸伊马替尼1-2周，使胃肠道水肿减轻，骨髓造血功能恢复；而术后只要患者胃肠道功能恢复，能够耐受口服药物时，应尽快恢复甲磺酸伊马替尼治疗。(五)．辅助治疗多数GIST在手术后存在着复发风险，特别是中-高危患者，术后应根据肿瘤大小、核分裂像数目、原发肿瘤的部位以及手术中的情况（肿瘤破裂、出血、坏死、浸润、淋巴结转移征象）来全面仔细地评估GIST的复发风险。国际多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验ASOCOGZ9001的结果表明：与对照组比较，直径≥3cm的肿瘤完整切除后应用甲磺酸伊马替尼辅助治疗1年能够明显地提高患者的无复发生存率，但总生存率无明显差异[10]。国内学者的一项多中心研究也证实了对于中高危GIST进行甲磺酸伊马替尼辅助治疗的获益[11,12]。结合临床实践经验和现有的临床试验结果，专家组一致认为，中高危GIST患者是辅助治疗的适应人群。参考NIH最新发表的GIST危险度分级[9]，适合辅助治疗的中、高危患者包括：①肿瘤≥3cm，和/或核分裂像数目≥5/50HPF。②手术中出现肿瘤破裂。需要注意的是原发于小肠和结直肠的GIST预后较原发于胃的差。目前尚未有明确的研究证据以确定甲磺酸伊马替尼辅助治疗的最佳时间。国内学者的一项辅助治疗研究的中期分析结果提示，对于中危GIST患者甲磺酸伊马替尼辅助治疗时间至少1年，而高危患者，应延长辅助治疗时间，至少服药2年。二．转移复发/不可切除GIST的治疗(一).甲磺酸伊马替尼是转移复发/不可切除GIST的标准一线治疗药物1.甲磺酸伊马替尼的治疗原则甲磺酸伊马替尼的初始推荐剂量为400mg/d。B2222试验为一项开放性多中心II期临床研究。转移复发GIST患者接受400mg/d的甲磺酸伊马替尼治疗，在长达71个月的随访中，疾病控制率达83.7%，中位总生存时间（mOS）达到57个月（甲磺酸伊马替尼上市之前，患者的中位生存期仅为19个月[14]）；中位治疗有效持续时间为29个月[15]。对于转移复发/不可切除GIST，如果甲磺酸伊马替尼治疗有效，应持续用药，直至疾病进