新风险管理操作规程

四川利君精华制药股份有限公司GMP管理文件题目质量风险管理操作规程共8页文件编号JH-CZ-XZ-005-ROO第1页制定人审核人批准人制定日期审核日期批准日期生效日期版本号第1版文件类别操作标准颁发部门公司办颁发数量16制定部门公司办分发部门各车间、各部门、质量管理负责人、生产管理负责人、总经理1目的：规范质量风险管理的操作程序。2范围：适用于药品生产、质量管理活动中质量风险的管理。3职责：3.1质量风险管理小组：负责质量风险评估报告的起草、质量风险过程的审核。3.2各部门：配合进行质量风险管理。3.3质量管理负责人：负责监督检查。4依据：《药品生产质量管理规范》（2010年修订）。5内容：5.1定义5.1.1质量风险管理：是指在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的形式，对质量风险管理进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。（《药品生产质量管理规范》（2010年修订）第二章《质量管理》第四节“质量风险管理”第十三条）。5.1.2风险：是危害发生的可能性和严重性的组合。5.1.3风险管理：是一个组织对风险的指挥和控制的一系列协调活动。5.1.4风险分析：即运用有用的信息和工具对危害进行的识别、评价。5.1.5风险评估：是识别危害源、评估风险等级、及优化控制危害和降低方法的过程。5.1.6风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行、及执行后结果的评价。5.1.7风险降低：系指质量风险超过可接受水平时用于降低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严重性或其发生概率所采取的措施。题目质量风险管理操作规程共8页文件编号JH-CZ-XZ-005-ROO第2页5.1.8危害源：潜在产生危害的根源或状态。5.2质量风险管理的原则5.2.1在药品生产过程中，对可能影响药品质量的因素应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，采取必要的措施，以保证产品质量。5.2.2质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。5.2.3本公司质量风险管理的方针：以预防为主开展质量风险管理工作，实现公司外部质量事故零风险。5.3成立质量风险管理小组质量风险管理小组的成员包括风险管理涉及的相关部门的负责人和专业人员以及公司领导，此外，还可以外请相关领域的专家（研发、销售、注册、临床方面等）。5.4质量风险管理流程图5.5风险识别（确认）质量风险存在于各个部门中，在以下情况发生时，可能引入新的风险识别：5.5.1新产品、设施、设备的引入过程中；5.5.2变更控制、偏差处理、客户投诉、预防和纠正措施制订时；5.5.3国家法律、法规等变化时。5.5.4在风险识别过程中可能用到的工具包括：流程图、检查表、因果分析图（鱼骨图）、头脑风暴等。此过程并不会对风险进行分级。5.6风险评估：确定是否需要降低风险。5.6.1根据风险分析的目的，可获得可靠数据以及组织的决策需要，风险分析可以是定性的、定量的或以上方法的组合。5.6.1.1定性评估可通过“高”、“中”、“低”这样的表述来界定风险事件的后果、可能性及风险等级。如将后果和可能性两者结合起来，并与定性的风险准则相比较，即可评估最终的风险等级。5.6.1.2半定量法可利用数字分级尺度来测度风险的可能性及后果，并运用公式将二者结合起来，得出风险等级。5.6.1.3定量分析则可估计风险后果及其可能性的实际数值，结合具体情境，产生风险等级的数值。由于相关信息不够全面、缺乏数据、人为因素影响等，或是因为定量分析工作无法确保或没有必要，全面的定量分析未必都是可行的或值得的。在此情况下，由经验丰富的专家对风险进行半定量或者定性的分析可能已经足够有效。5.6.2评估方法5.6.2.1依据风险知识库，各部门应对本部门内存在的质量风险项目或问题进行汇总，编写在正常和故障两种状态下与产品有关的可知的或可预见的质量风险清单。5.6.2.2根据标准、科学技术资料等进行理论分析。5.6.2.3使用风险分析工具。如：危险分析与关键控制点法(HACCP)、失败模式影响分析（FMEA失效模式、效应和危害度分析(FMECA)、风险矩阵(RiskMatrix)等。5.6.2.4严重程度（S）分类:测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、患者健康及数据完整性的影响。题目质量风险管理操作规程共8页文件编号JH-CZ-XZ-005-ROO第3页严重程度分为三个等级，如下：严重程度（S）描述高（3）是指严重影响产品内在质量的风险。直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品召回或退回。未能符合一些GMP原则，或直接影响GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差。危害生产厂区活动。中（2）是指对产品质量有一定影响的风险。尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响。低（1）是指对产品质量没有/较小影响的风险。5.6.2.5风险发生概率（P）的分类:测定风险产生的可能性。根据积累的经验、工艺、操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。为建立统一基线，建立以下等级：可能性（P）描述高（3）极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误。中（2）偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误。低（1）发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化、需要初始配置或调整的自动化操作失败5.6.2.6可检测性（D）分类：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下：题目质量风险管理操作规程共8页文件编号JH-CZ-XZ-005-ROO第4页可检测性（D）描述低（3）不存在能够检测到错误的机制中（2）通过周期性手动控制可检测到错误高（1）通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误或自动控制装置到位，监测错误（例：警报）或错误明显（例：错误导致不能继续进入下一阶段工艺）风险评价准则5.6.2.8RPN（风险优先系数）计算、将各不同因素相乘：严重程度、可能性及可检测性，可获得风险系数（RPN=S*P*D）。5.6.2.8.1高风险水平：RPN＞12此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及/或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应首先集中于确认已采用控制措施且持续执行。5.6.2.8.2中等风险水平：9≥RPN≥6此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及/或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。5.6.2.8.3低风险水平：RPN≤7此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。5.7风险控制：作出决策并实施措施，以便降低质量风险或把质量风险维持在规定水平的过程。5.7.1应采取适当的风险控制措施（一个或多个），将风险降低到可接受的水平。5.7.2风险控制方法：降低严重程度、减少发生概率或增加可检测性，通常采用下述方法：5.7.2.1制定控制程序，并文件化；5.7.2.2加强过程监督；5.7.2.3取样检验；5.7.2.4确认或验证；5.7.2.5稳定性考察；5.7.2.6返工或销毁。5.8风险审核：质量风险管理小组对质量风险评估报告进行会审，签署审核意见，并签字确认。5.9风险沟通：确保风险管理过程中将适当的信息向质量风险关系人报告。题目质量风险管理操作规程共8页文件编号JH-CZ-XZ-005-ROO第5页5.9.1沟通方法：可采用会议或发放相应文件等形式，视风险程度决定。5.9.2沟通应确保相关人员获取准确信息，并按照批准的风险控制方法执行，任何人未经批准不得随意变更。5.10风险回顾：确定风险控制措施的有效性。5.10.1质量管理部应对所采取风险控制措施的实施情况、结果等进行确认与评价。5.10.2应评价剩余风险的可接受性以及风险控制措施采用的方法是否引入新的风险。5.10.3质监办主任负责签批审核意见，并签字确认。5.10.4质量管理部每年至少组织一次质量风险回顾，回顾分析风险控制的有效性。如果一个或多个剩余风险或其可接受性已发生变化，则应对已实施的风险控制措施的影响进行评价。5.11质量风险管理过程所形成的文件由质量管理部负责归档，并长期保存。5.12质量风险管理的实际运用5.12.1文件：定期检查文件的政策法规符合性和技术符合性，规避公司产品的法规风险；评估SOP起草的必要性和适用性以及明确质量风险控制需重点详细描述部分和复核部分。5.12.2教育与培训：依据员工的学历、工作经验、工作习惯和职务说明等情况，并参照以往培训的定期评估结果，确定培训的方法、内容、频率和考核方式；使培训能有的放矢，尽可能减少人作为最大危害源带来的风险；确保员工的培训、经验、资质和健康等条件能达到岗位要求。5.12.3质量缺陷：为识别、评估和沟通可疑的质量缺陷、投诉、趋势、偏差、调查和OOS结果等对产品质量的潜在影响提供基础。促进与药品管理机构之间的风险沟通及确定解决严重的质量缺陷的适宜措施。5.12.4审计/检查：在确定审计的范围和频率时，不论是内部的还是外部的，应考虑以下因素：现行的法规要求、企业总体符合规范的状况和历史、场地的复杂性、生产工艺的复杂性、药品本身特性的复杂性、质量缺陷的数量和严重性、以前审计和检查结果、各种变更（如设施、设备、工艺及关键人员等重大变更）、某产品的生产情况（如频率、周期、题目质量风险管理操作规程共8页文件编号JH-CZ-XZ-005-ROO第6页批量、检测结果）等。5.12.5产品质量回顾：对产品数据有选择性的进行评估并做趋势分析，特别是有偏差或变更的批次，确认偏差的CAPA以及变更的效果及其是否有其他新的风险，为回顾结论如产品工艺性能良好或需进行再验证或改变取样等控制提供合理的评估。5.12.6变更管理/变更控制：基于药品开发和生产过程中积累的知识和资料来管理变更。风险管理为产品生命周期中的过程持续改进提供便利，并通过变更控制得以实施；评估厂房设施、设备、物料、生产工艺和技术转移等变更对产品质量和安全性的影响；确定实施变更需采取的合适的措施，例如：额外的测试、再确认、再验证或是咨询药监管理部门后的备案或补充申请等5.13开发阶段的质量风险管理：选择最佳的产品设计和工艺设计、加强不同的物料性质、不同的加工方式和工艺参数对产品性能的影响的了解、评估原料、溶剂、活性成分（API）的起始物料、活性成分、辅料或包装材料的关键属性、建立适宜的规格标准与生产控制要求、以减少质量属性的变化、评价与放大和技术转移相关的附加研究需求。5.14厂房、设备、设施的质量风险管理5.14.1厂房、设备的设计：当设计建筑物厂房时应确定适宜的区域、为设备和容器确定适宜的产品接触材料、确定适宜的辅助设施、对相关设备确定适宜的预防性维护。5.14.2厂房的卫生方面：保护产品免受周围环境的危害，包括化学的、微生物的、物理的危害，保护环境免受与所生产的产品相关的危害。5.14.3厂房、设备、设施的确认：确定厂房、建筑、生产设备和/或实验仪器的确认范围和程度，包括适宜的校正方法。仪器、设备的精度、性能要求，需确认的范围，适当的校准方法，电脑软、硬件的要求，需验证的程度等，应保证符合预期需求及满足产品工艺性能要求，保证关键工艺过程参数的准确、可控。5.14.4设备清洁和环境控制：根据使用意图确定努力和决定的差异、确定可接受的清洁验证限度。考虑如何对人员、环境、产品进行保护以减少相关危害，如设施工具的用途（如单一产品用或多产品用），清洁要求（每批清洁或连续生产后清洁）以及环境的控制是否满足产品要求等。5.14.5校正/预防性维护：设定适宜的校正与维护时间表。良好的预防性维护计划和题目质量风险管理操作规程共8页文件编号JH-CZ-XZ-005-ROO第7页必要的备件库存要求以保证设备、设施的正常使用。5.15物料管理部分的质量风险管理5.15.1供应商和委托制造商的评价与评估：进行综合性的评估。5.15.2起始物料：评估与起始物料变化相关的差异与可能的质量风险5.15.3物料使用：确定处于待检状态下的物料是否适宜使用、确定