慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识2011

慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识2011慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家委员会干扰素α（ａ）、核苷（酸）类似物（NUC）抗病毒单药治疗是目前慢性乙型肝炎（CHB）的主要治疗策略，且CHB患者远期预后经抗病毒治疗后获得了显著改善。然而单药治疗应答率较低，多数患者需长期用药，停药后维持应答率较低，长期治疗耐药变异率较高，限制了CHB患者单药治疗的临床应用。在抗病毒单药治疗基础上，为进一步优化CHB抗病毒治疗应答，不同作用机制、耐药位点不重叠的NUC药物进行联合抗病毒治疗是一个重要的选择。CHB联合抗病毒治疗研究已取得进展，积累了较为丰富的证据。为了推动和规范CHB的联合抗病毒治疗的策略，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》、《中国肝脏病杂志（电子版）》、《InfectionInternationa》编辑部组织国内部分专家对CHB联合抗病毒治疗的相关临床证据进行整理分析，形成了《慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识》。应该看到，CHB联合抗病毒治疗的临床证据目前还不充分，本共识不能回答CHB联合抗病毒治疗中所能遇到的全部问题。随着CHB联合抗病毒治疗临床实践的不断发展和证据的不断累积，专家委员会将对本共识进行适时的修订。一、慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的策略（一）单药治疗的局限性现有CHB治疗指南主要是IFNα或NUC单药治疗的策略推荐，虽然取得了显著的疗效，远期临床预后也取得了显著的改善，但单药治疗策略存在较多的局限性。1．慢性乙型肝炎患者单药治疗应答率较低：在HBeAg（+）CHB患者中，1年的病毒学应答率（HBVDNA低于检测下限）在聚乙二醇化干扰素（PegIFN）、拉米夫定（LAV）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）及替诺福韦酯（TDF）治疗中分别为25%、36%～40%、21%、67%、60%和74%。普通IFNα和PegIFN治疗者的HBeAg血清学转换率约为30%，而NUC药物治疗者大约为20%，HBeAg血清学转换率随NUC药物治疗时间的延长而提高，但会受到耐药发生的影响。治疗1年时HBsAg阴转率在PegIFN、LAV、ADV、ETV、LdT和TDF分别为3%～4%、1%、0%、2%、0%和3%。HBeAg（-）的CHB患者中，1年的病毒学应答率（HBVDNA低于检测下限）在PegIFN、LAV、ADV、ETV、LdT和TDF治疗中分别为67%、72%、51%、90%、88%和91%。治疗1年时HBsAg阴转率在PegIFN为3%，而在LAV、ADV、ETV、LdT和TDF治疗均为0%。2．慢性乙型肝炎患者单药治疗多数情况下需长期用药：新近发表的《慢性乙型肝炎防治指南2010年修订版》对CHB患者应用NUC单药治疗的停药标准进行了更新。对于HBeAg（+）CHB患者，在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。而对于HBeAg（-）CHB患者则规定：在达到HBVDNA低于检测下限、ALT正常后，至少巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年半者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。提示大多数CHB患者单药治疗的疗程目前尚难以最终确定。3．慢性乙型肝炎患者单药治疗停药后维持应答率较低：IFNα治疗后HBeAg消失的患者在停药后4～8年的随访中，约80%～90%患者可维持持久应答，但其中大多数患者的HBVDNA仍为阳性。欧美国家HBeAg消失的患者，停药5年内的HBsAg延迟清除率为12%～65%，但HBsAg延迟清除在中国患者中却较为少见。与HBeAg（+）患者相反，HBeAg（-）CHB患者停止IFNα治疗后复发频繁，持续应答率较低，只有15%～30%。欧美国家应用LAV治疗HBeAg（+）CHB，停药随访37个月（5～46个月），77%发生HBeAg血清学转换者持续应答，且有20%出现HBsAg血清学转换。而亚洲患者停药后持久率较低（50%～60%）。HBeAg（-）CHB患者LAV治疗1年病毒抑制的持久性低于10%。ETV治疗48周HBeAg消失和血清HBVDNA低于检测下限的74例HBeAg（+）CHB患者中，停止治疗24周后持续血清HBVDNA低于检测下限的水平、ALT正常化、HBeAg血清转换比率分别为39%、79%和77%。而治疗48周时达到血清HBVDNA低于检测下限并停止治疗的257例HBeAg（-）患者中，只有7例（3%）在停止治疗后24周血清HBVDNA可保持低于检测下限的水平。4．慢性乙型肝炎患者单药长期治疗耐药变异率较高：LAV治疗1～5年的累计基因耐药发生率分别为24%、38%、49%、67%、70%。ADV治疗1～4年的基因耐药率为0%、3%、11%、29%，其耐药变异较LAV出现缓慢，但随着用药时间的延长，发生率亦明显增加。LdT治疗2年时的基因耐药率高达17%，与LAV无显著差异。ETV治疗5年的基因耐药发生率为1.2%，低于其他NUC的耐药比率，但这一数据来自初始应答较好的患者亚组，数据存在偏倚。由于临床研究方案设计的原因，临床上无TDF耐药相关数据。（二）慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的定义同时或先后应用两种或两种以上的药物进行CHB抗病毒治疗的策略称为CHB的联合治疗。国内外已经上市的常规IFNα、PegIFN、LAV、ADV、ETV、LdT、TDF、恩曲他滨（ETB）及其与TDF的合剂特鲁瓦达（Truvada）等中的任何两种或两种以上药物同时或先后应用，都属于联合抗病毒治疗的范畴。因为CHB抗病毒药物联合免疫调节剂如胸腺素α1，以及联合保肝、降酶、抗炎、抗纤维化药物的治疗策略目前尚缺乏高等级的循证医学证据，本共识并未涉及这部分内容，但值得在临床上进行研究和探索。（三）慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的方法在CHB抗病毒治疗的单药治疗策略中，抗病毒治疗药物分为两大类：IFN和NUC。CHB联合抗病毒治疗的方法主要包括IFNα联合NUC，以及不同NUC之间的联合。前者主要是基于两种治疗机制不同的药物联合使用可能提高抗病毒治疗的疗效，后者主要是利用耐药位点不重叠的NUC之间协同治疗不同的病毒群。（四）慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的类型在CHB抗病毒治疗过程中，根据具体情况任何时候都可以考虑联合治疗的策略。根据目前有限的临床证据，联合治疗主要包括3种类型：初始联合、优化联合和挽救治疗联合。（五）慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的意义1．联合治疗可提高初始治疗的疗效：由于IFNα与NUC的抗病毒治疗机制不同，这两大类药物的联合在理论上是一种合理的选择，国内外也进行了较多的临床研究。以PegIFNα2ａ135μｇ治疗HBeAg（+）CHB患者12周，对HBVDNA低于检测下限并实现HBeAg转阴的患者随机分为两组，一组联合LAV治疗12周后继续PegIFNα2ａ单药治疗并完成52周疗程，另一组单用PegIFNα2ａ治疗并完成52周疗程。治疗结束时联合治疗组与单药治疗组相比，HBVDNA低于检测下限的比率、HBeAg血清学转换率、HBsAg转阴率及ALT复常率可显著提高。PegIFNα2ｂ联合LAV治疗HBeAg（+）CHB患者前瞻性随访，治疗结束后随访5年时的HBeAg血清学转换率联合治疗组显著高于单药治疗组，HBeAg血清学转换率由治疗结束时的37%提高到随访结束时的60%，表明PegIFNα2ｂ联合LAV可提高治疗结束后的维持应答率。PegIFNα2ｂ联合ADV治疗48周前后的血清HBVDNA、肝内总HBVDNA和肝内cccDNA下降值都显著优于单药治疗组。失代偿期肝硬化患者的不同NUC联合治疗也取得了进展。与LAV单药治疗组相比，LAV联合ADV治疗失代偿期肝硬化患者，其HBVDNA低于检测下2年生存率等都显著优于单药治疗组。2．联合治疗可预防或延缓核苷（酸）类似物耐药变异：临床治疗证据表明，无论是IFNα与NUC，还是不同NUC之间的联合均有助于预防或延缓NUC耐药变异的发生。联合应用IFNα或ADV可显著降低LAV耐药发生率。3．耐药变异出现后联合治疗可预防多重耐药变异的出现：研究表明LAV耐药变异出现后，无论换用ETV还是ADV单药治疗，出现多耐药变异的风险均显著高于加用ADV联合治疗。因此对NUC治疗中耐药变异处理的策略均推荐加用无交叉耐药的第二种药物进行挽救治疗。（六）慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的局限性1、疗效的改善程度有待于进一步提高：CHB的抗病毒治疗非常复杂，即使采用联合治疗的策略，也不能期望在短期内完全清除病毒，达到治愈的目的。因此，CHB联合治疗的策略存在一定的局限性。2．药物之间的相互作用与安全性：各种药物的代谢在体内存在相互影响的可能性。因此，不同药物之间的联合可能会涉及到体内药物之间的相互作用，从而产生安全性的顾虑。因此，在关注抗病毒治疗的疗效应答之外，还要关注联合抗病毒治疗的安全性。3．药物经济学：如果使用两种或两种以上的药物，费用的增加是显而易见的。因此，必须对每种联合治疗方案的药物经济学进行系统评价，以确立各种联合抗病毒治疗方案的药物经济学价值。二、慢性乙型肝炎联合治疗方案（一）慢性乙型肝炎的初始联合治疗由于临床证据相对不足，是否所有的CHB患者都应采取初始联合治疗的策略，还存在不同的意见和争论。但根据患者疾病进展的程度和临床特点，对部分患者采用初始联合治疗的策略，已积累了丰富的临床证据。1．适应证：基线HBVDNA较高的患者（≥8log10拷贝／ｍｌ）和失代偿期肝硬化患者，可推荐初始联合治疗的策略。多项研究表明，高病毒载量的CHB患者应用LdT或LAV等单药治疗时HBVDNA低于检测下限的比率较低且耐药变异发生率较高；而初始联合治疗可提高疗效、降低耐药率。基线HBVDNA较高的患者应推荐初始联合治疗或强效抗病毒药物（ETV或TDF）单药治疗。已进展为失代偿期肝硬化的患者，需终生应用NUC抗病毒治疗，为降低耐药风险，推荐ETV、TDF单药治疗或无交叉耐药的NUC联合治疗策略。2．药物选择：不同NUC药物的联合治疗，主要原则是选择耐药位点不重叠的药物进行联合治疗。一项LdT、LAV及两者联合治疗的Ⅱ期临床研究表明，上述两种药物联合无助于提高HBVDNA抑制水平、HBeAg转换（或消失）率及降低HBV反跳发生率；因此不建议应用存在交叉耐药的NUC进行联合治疗。根据这一原则，对于NUC之间的初始联合治疗方案推荐以下药物组合：LAV＋ADV或LdT＋ADV。IFNα联合NUC对于提高HBVDNA低于检测下限的比率和HBeAg血清学转换率、降低NUC耐药变异发生率有一定效果。普通IFNα2ｂ5ＭＵ和ADV联合治疗HBeAg（+）CHB患者48周后，联合治疗组与IFNα2ｂ单药治疗组的HBVDNA低于检测下限的比率、HBeAg血清学转换率及HBsAg血清学转换率分别为86%和50%、50%和36%、14%和0%。上述疗效改善在多项PegIFN联合NUC治疗CHB临床试验中也有所体现。但现有数据均非来自设计良好的随机对照研究（ＲＣＴ），故尚需进一步研究以明确其临床意义。必须指出的是，PegIFN联合LdT可增加CHB患者周围神经病变的发病风险，因此在无充分证据证明LdT和IFNα联合应用的益处和必要性时，应避免两药联合应用。（二）慢性乙型肝炎的优化联合治疗1．CHB抗病毒治疗应答不佳的定义：为了更好地进行优化治疗，必须对CHB患者抗病毒治疗应答类型和疗效不佳的定义进行限定。CHB抗病毒治疗应答的定义因不同治疗药物种类而异，如未达到下述应答标准即可视作应答不佳。（1）IFNα治疗：①原发无应答：治疗3个月时，HBVDNA较基线水平下降小于2log10拷贝／ｍｌ。②病毒学应答：治疗24周时，HBVDNA水平降至4log10拷贝／ｍｌ以下。③血清学应答：HBeAg（+）CHB患者出现HBeAg血清学转换。（2）核苷（酸）类似物治疗：①原发无应答：治疗3个月时，