慢性心绞痛的药物治疗和新兴疗法

慢性心绞痛的药物治疗和新兴疗法慢性心绞痛是缺血性心脏病的一种常见表现。药物治疗是减少心绞痛发作，提高患者生活质量的主要方法。本文主要讲述常用的标准治疗（如，硝酸酯类药物、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂）、新兴的抗心绞痛治疗（并非在世界各地可用）和试验性治疗。尽管有许多新兴的治疗方法，但缺乏证据证明它们改善心绞痛和心肌缺血的能力。一、概述在本文中，我们讨论了可用药物的药理学性质，通过改善稳定性冠心病患者运动耐量来降低心绞痛和心肌缺血的症状。抗心肌缺血治疗应安全地缓解稳定性冠心病患者的症状，延长运动时间。硝酸酯类药物、β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂的标准疗法不会改变疾病进展风险、心肌梗死、心源性猝死和全因死亡率。抗心肌缺血药物可能会影响患者的心率和心脏前、后负荷，或者通过直接作用于细胞或分子影响心肌代谢，从而起到降低心肌耗氧量的作用。通过这些影响和直接作用，心脏作功、心肌收缩、左心室壁张力、侧支血流、心内膜与心外膜之间的血流和心率均受到影响。抗心肌缺血药物的不同机制使得治疗可根据合并症和心脏功能个性化实施。抗心肌缺血药物的不同组合可因累加效应，甚至产生协同效应，发挥更好的治疗效果。通常，女性和男性的慢性心绞痛治疗策略是相似的，有效性和安全性的差异也未有报道。二、抗心绞痛的规范治疗1、硝酸酯类药物硝酸酯类药物均为有机前体药物，可在血管壁因酶促脱硝基作用（线粒体醛脱氢酶）产生具血管活性的一氧化氮（NO）。NO抑制钙进入平滑肌细胞，通过激活鸟苷酸环化酶增加环磷酸鸟苷。NO也可通过抑制钾通道和细胞膜超极化，从而松弛平滑肌细胞。硝酸酯类药物的起效和持续时间见表1。表1冠脉疾病患者应用短效和长效硝酸酯类药物的起效时间和持续时间硝酸酯类药物通过扩张静脉降低心脏前负荷；较大剂量可扩张冠状动脉和小动脉，进一步增加剂量可扩张外周动脉、降低血压，降低心脏后负荷。这类药物扩张冠脉不需依赖完整的血管内皮，可以降低冠脉阻塞病变部位的血管阻力。由于侧支血管血流增加和心室舒张压降低，使冠状动脉血流量从正常灌注区域向缺血区域重新分布。心脏前负荷降低使心肌壁张力下降，心肌耗氧量降低，部分抵消了因反射性交感神经活性增强而导致的心率增快和心肌收缩力增强。联合应用硝酸酯类药物和β受体阻滞剂、维拉帕米、地尔硫卓可有效地阻止反射性心动过速的影响，并可能产生抗心肌缺血的协同作用。一项随机对照试验（RCT）的荟萃分析比较了长效硝酸酯类药物、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂的抗心肌缺血作用，结果显示，舌下含服硝酸甘油不能显著改善每周心绞痛发作、ST段压低时间和患者的总运动时间。硝酸酯类药物剂量应该为可控制心绞痛的最小剂量，以降低其副作用的风险（表1）。硝酸酯类药物最主要的副作用是头痛、潮红、低血压和晕厥。这类药物禁用于肥厚性梗阻型心肌病、主动脉瓣严重狭窄、二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎和闭角型青光眼患者。硝酸酯类药物的扩血管作用可因与治疗勃起功能障碍或肺动脉高压的磷酸二酯酶抑制剂联合应用而大大增强。患者不能在同一24小时内应用磷酸二酯酶抑制剂和硝酸酯类药物。2、β受体阻滞剂β受体阻滞剂竞争结合β肾上腺素能受体G蛋白耦联型，阻断肾上腺素和去甲肾上腺素与这些受体的结合和效应的发挥。特异性作用于β1肾上腺素能受体的药物（表2）是稳定性冠脉疾病患者的首选，因为此类药物具有降低心率、心肌收缩力、房室传导、异位活性和近肾小球细胞释放肾素的作用。心率减慢可视为冠脉舒张时间增加，改善冠状动脉灌注，从而提高心肌供氧，降低心绞痛发生的可能性。表2心绞痛患者口服β受体阻滞剂的药理学特征部分β受体阻滞剂，如吲哚洛尔，是具有拟交感活性的部分受体激动剂，因而制约了其在稳定性冠脉疾病患者中的应用。部分药物，如卡维地洛和拉贝洛尔，除了具有β受体阻滞剂活性，还具有阻断α肾上腺素受体活性的特征，可引起血管扩张和血压降低。卡维地洛、美托洛尔和普萘洛尔具有第一类抗心律失常作用（阻断钠通道），而索他洛尔具有第三类抗心律失常作用（阻断钾通道）。奈必洛尔是一种选择性β1受体阻滞剂和β3受体激动剂，因此也属于NO介导的血管扩张药。各种β受体阻滞剂的生物利用度和消除半衰期不同（表1），这些差异使高脂溶性药物具有肝脏代谢的特征，半衰期短。相反，亲水性β受体阻滞剂是通过肾脏排泄，半衰期较长。β受体阻滞剂可减少缺血性负担，有助于改善心绞痛。静息心率降低和运动时心率增加可以降低心肌需氧量。β受体阻滞剂通过提高运动耐量和减轻症状性和无症状性缺血性发作，可预防运动诱发的心绞痛。β受体阻滞剂的剂量应使患者的静息心率下降到可接受程度，在运动时，心率低于诱发心绞痛的阈值或不会导致有害的副作用。左心功能不全或心肌梗死的患者，β受体阻滞剂可改善生存率。β受体阻滞剂可能对于未发生过心肌梗死和左心功能障碍的稳定性冠脉疾病患者具有保护作用，但此作用尚未得到安慰剂对照的RCT证据支持。欧洲和美国指南推荐单独使用β受体阻滞剂或与硝酸酯类药物或钙通道阻滞剂联合用于稳定性冠脉疾病患者。然而，该建议取决于患者可能具有的合并症，需要采用个体化方案治疗。β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂对心绞痛的控制是相似的。β受体阻滞剂和二氢吡啶类（DHP）钙通道阻滞剂可联合应用，以改善抗心肌缺血作用。由于存在心动过缓或房室传导阻滞的风险，β受体阻滞剂不应与维拉帕米或地尔硫卓联合使用（钙通道阻滞剂）（表3）。表3β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂应用的重要副作用和禁忌症β受体阻滞剂可以缓冲低血糖反应导致的心动过速，并且，可能引起支气管痉挛。存在外周血管收缩和体位性低血压的风险影响了选择性β受体阻滞剂在糖尿病、慢性阻塞性肺病或轻度至中度的外周动脉疾病的患者中的使用。由于这类药物可能造成相关影响，β受体阻滞剂应慎用于孕妇，以及收缩压低于100mmHg、雷诺现象、糖尿病和慢性阻塞性肺疾病的患者（表3）。β受体阻滞剂治疗不应突然停药，因为β肾上腺素受体上调会导致严重的心动过速和血管收缩，而引发急性冠脉综合征。3、钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂抑制钙离子L型钙通道内流，而起到松弛平滑肌，抑制心脏起搏（仅非DHP），减慢房室传导的作用，以及负性肌力作用。这些药物对L型钙通道具有同样的抑制作用，但与钙通道的结合位点不用，血管和心肌的L型钙通道选择性不同。DHP钙通道阻滞剂（例如，硝苯地平、非洛地平、氨氯地平）具有高度的血管选择性，可降低冠状动脉和全身血管的阻力（表4）。非DHP药物（如维拉帕米和地尔硫卓）对心肌收缩和心脏起搏和房室传导作用更显著，可导致负性肌力作用和心率减慢。地尔硫卓对外周动脉和房室传导产生的抑制作用小于维拉帕米。维拉帕米比地尔硫卓的半衰期短（4～6小时），硝苯地平的半衰期更短（2～5h）。相比之下，氨氯地平及非洛地平的半衰期较长（分别为25～50h和10～20h；表4）。钙通道阻滞剂通过肝脏的细胞色素P450系统代谢，与许多药物具有相互作用，首过代谢高，相对生物利用度较低。表4钙通道阻滞剂的药理学及临床特征药物-人体和人体内部的变异性使得剂量调整变得非常必要。硝苯地平作用持续时间短与高血压患者缺血性事件风险增高有关，而长效硝苯地平没有类似的报道。在一项大型安慰剂对照的RCT中，长效硝苯地平被证明可安全应用于稳定性冠状动脉疾病患者，并减少了冠脉造影和血管重建的必要性。钙通道阻滞剂通过降低冠状动脉阻力，增加通过心外膜血流量而改善心肌供氧：非DHP类药物可降低心肌需氧量（尤其是通过负性肌力作用）、心率和血压；DHP通过降低血压，减少心肌壁张力，降低心肌需氧。对于病情稳定的冠脉疾病患者，钙通道阻滞剂可减少心绞痛发作，增加运动耐量，减少硝酸甘油的使用。如果DHP与β受体阻滞剂联合应用，可降低DHP引起反射性心动过速可能会减弱，并增加额外的抗心肌缺血效应。所有三类钙通道阻滞剂单独或与硝酸酯类药物联合用于治疗伴有血管痉挛的冠状动脉疾病患者是有效的。钙通道阻滞剂不会改变稳定性冠状动脉疾病的进展，也没有显示出可以改善心肌梗死患者的生存率。由于非DHP对心肌收缩力的影响和DHP引起的反射性心动过速，钙通道阻滞剂未被常规推荐用于心衰或左室功能降低的患者。药物和联合治疗的选择取决于钙通道阻滞剂对血管和心肌不同的选择性，潜在的药物相互作用以及不良反应（表3）。慢性心绞痛是缺血性心脏病的一种常见表现。药物治疗是减少心绞痛发作，提高患者生活质量的主要方法。前面我们讲述了常用的标准治疗，如硝酸酯类药物、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂。本篇主要介绍新兴的抗心绞痛治疗。三、新兴的抗心绞痛治疗：生理或代谢本节讨论的抗心绞痛治疗已经发展了数十年。许多抗心肌缺血药物对心肌代谢的影响多于对心率或血管张力（生理效应）的影响。二十世纪七、八十年代治疗方法开发的审批要求与目前要求显著不同，标准通常包括需要显示最大运动耐受时间（TED）的增加，临床上报告心绞痛的减少，或与安慰剂对比整体安全性的评估。世界各地不同的监管要求导致这些疗法有效性的差异。这些药物的药理学已经在别处讨论过。用药注意事项见表5。表5处方新型抗心绞痛药物的注意事项（一）新兴的生理疗法伊伐布雷定可选择性抑制窦房结起搏细胞的If电流，降低心率。在健康受试者中，伊伐布雷定对静息心率和运动心率的减少与普萘洛尔的作用类似。两种药物对心率收缩压乘积的降低（提示心肌耗氧量减少）的作用也类似。在直立倾斜试验中，伊伐布雷定引起的心率降低小于普萘洛尔，证实不存在负性肌力作用。几个RCT研究了慢性心绞痛患者，将TED改善和每周心绞痛发作减少作为终点。结果显示，伊伐布雷定的两个终点与其他抗心肌缺血药物相似。在一项优效性RCT中，伊伐布雷定对TED的改善优于阿替洛尔，但并没有减少心绞痛发作频率。一项开放标签非随机研究42评估了2330例接受治疗的慢性心绞痛患者（β受体阻滞剂[100％]，钙通道阻滞剂[18％]，长效硝酸酯类药物[11％]）的生活质量（QOL）。年龄≥75岁或心率＜50次/分的患者接受低剂量伊伐布雷定（2.5mgBID）。4个月随访时，患者报告的QOL评分改善，静息心率和心绞痛发作显著减少。开放标签的设计限制了对这项研究的解释，但它表明，临床实践中许多患者只能接受低剂量伊伐布雷定的治疗。为了评估伊伐布雷定的整体安全性，一项RCT纳入19102例无心脏衰竭且静息心率≥70次/分的稳定性冠脉疾病患者，随机接受伊伐布雷定7.5mgBID（年龄＞75岁者5.0mgBID）或安慰剂治疗。受试者原有治疗药物包括β受体阻滞剂（83％），钙通道阻滞剂（31％），和硝酸酯类药物（40％）。第3个月，伊伐布雷定治疗组患者的平均心率明显低于安慰剂组。在研究随访过程中，伊伐布雷定治疗组的症状性心动过缓、房颤和视觉障碍发生较多。严重的不良事件导致患13%的患者停止使用伊伐布雷定。第28个月，两组死亡和非致命性心肌梗死的主要终点相似，除了预先设定的12000例接受伊伐布雷定治疗的慢性心绞痛患者亚组，其死亡和非致死性心肌梗死发生数量明显升高，而心绞痛矛盾性的得以改善。这些发现对伊伐布雷定治疗慢性心绞痛的安全性提出了质疑。在稳定性冠状动脉疾病和左心室功能障碍的患者中，伊伐布雷定可降低心率≥70次/分患者的心脏衰竭相关住院。因此，伊伐布雷定应仅用于治疗伴有心脏衰竭的心绞痛患者，剂量不宜超过7.5mgBID。这些发现显示出充分药物暴露的重要性，以评估抗心绞痛治疗的安全性。尼可地尔是烟酰胺硝酸酯，是一种具有NO供体能力和抗心绞痛的ATP敏感性钾通道开放剂，直接扩张冠状动脉。此外，它对心肌具有轻微代谢作用。该药已在5个小型RCT中得到评估，结果好坏参半。3个研究在没有背景治疗的情况下，评估尼可地尔与安慰剂或美托洛尔对TED的改善。一项研究发现，安慰剂组与长效硝酸酯类药物组的TED无差异。另一项研究发现尼可地尔治疗组早期TED升高，但14天后作用消失。尼可地尔的副作用包括多达一半的患者头痛，造成10％的患者停止治疗。一项RCT纳入了5126例接受β受体阻滞剂（57％），钙通道阻滞剂（55％）和硝酸酯类药物（87％）治疗的慢性心绞痛患者，旨在评估尼可地尔治疗与安慰剂对比的长期安全性和有效性。虽然有39％的患者因头痛而退出研究，尼可地尔可显著降低复