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1慢乙肝抗病毒要点乙肝抗病毒应做到三个合适：对合适的患者在合适的时机选择合适的药物。处于免疫耐受期的患者不需抗病毒治疗，效果不好且会增加耐药风险。一、慢乙肝患者抗病毒指征1、慢乙肝患者对HBV-DNA水平，HBeAg阳性者，HBV-DNA105copy/ml；HBeAg阴性，HBV-DNA104copy/ml；ALT2倍正常值上界（排除病毒外病因）。（1IU/ml=5.6copy/ml）2、存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上者。3、ALT持续处于1×ULN（正常值上限）至2×ULN之间，特别是年龄大于40岁者，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后，如果肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗。4、ALT持续正常（每3个月检查一次，持续12个月），年龄大于30岁，伴有肝硬化或肝癌家族史，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗。5、诊断为乙肝肝硬化者，无论其转氨酶是否正常，必须使用抗病毒治疗。6、与HBV相关HCC患者必须使用抗病毒治疗。7、肝衰竭患者，必须抗病毒治疗，重症化明显者，最好使用低2效抗病毒药物，如LAM；重症化不明显者，可直接使用ETV。（重症化主要看凝血功能、转氨酶、胆红素等）二、特殊患者使用抗病毒药物1、儿童符合抗病毒指征，推荐使用LAM/ADV，12岁以下患者LAM剂量为3mg/kg，ADV剂量为0.3mg/kg。12岁以上儿童与成人剂量相同。2、孕妇推荐使用LAM/LDT/TDF孕前如有抗病毒指征应使用NA(S)；孕前如一直使用ADV/ETV，换用LAM/LDT/TDF抗病毒治疗；如使用INFα者，应换用前三种药物，停用INFα6个月后怀孕；如在孕期三个月有高病毒血症（HBV-DNA106IU/mL），可使用NA(S)预防母婴和宫内传播，仅预防母婴传播者，可在分娩后3个月终止治疗，可母乳喂养。3、乙肝病毒携带肝移植患者，在移植前2周应开始服用NAS。4、合并HAV或HEV感染者，重叠感染可短暂抑制HBV，但甲肝及戊肝治愈后又转至原生状态。重叠感染加重肝脏负荷，少数病人病变较重，甚至可发生亚急性肝衰竭。因此，对HBV-DNA阳性患者应及时给予NAS治疗。5、合并HCV感染者，应先确定哪种病毒占优势再决定如何治疗。6、合并HIV感染者，HIV感染者中有14.6%重叠感染HBV。LAM,TDF,ETV同时具有抗HBV和HIV的作用，因此，对同时需要抗两病毒治疗者，治疗方案应包括2中抗HBV药物，如：LAM联合TDF或者ETV联合ADV。尽量避免仅使用1种具抗HBV的药物，以尽可能降3低HBV耐药风险。对不需要抗HIV治疗的患者，应尽可能选无或者很少有抗HIV活性的药物进行抗HBV治疗，如：INF、ADV、LDF。7、多重感染：HCV、HBV与HDV主要通过血液传染，可同时发生3者重叠感染。在国内HDV的地方流行区，各类慢性感染中HBV混合HDV占10%-20%，其中再混合HCV成为三重感染的约5%。对此可给予干扰素的抗病毒治疗？8、HBsAg阴性，HBcAb阳性患者如需应用强效免疫抑制剂或细胞毒药物，建议给予NAS治疗。三、抗病毒药物单纯的抗病毒药物仅能抑制病毒复制，不能完全清除病毒，也就是说它能够控制病情进展，但不能完全治愈乙肝。核苷（酸）类似物(NAS)的作用机制：主要是通过HBV反转录酶(rt)将外来的由NAS形成的药物源性底物与HBV-DNA链延长所需要的天然底物相竞争，并结合到延长中的DNA链上从而使DNA链的延长中止。NAS直接抑制HBV-DNA复制，间接抑制病毒蛋白的翻译核苷类似物：拉米夫定LAM;恩替卡韦ETV;替比夫定LDT核苷酸类似物：阿德福韦酯ADV;替诺福韦TDF1、ETV恩替卡韦（博路定、雷易得、润众、维力青等）0.5mg是临床使用较多的高耐药屏障药物，有作用强，耐药率低，副作用小，但价格较贵。在NAs初治乙肝患者中（HBeAg阳性或阴性），ETV治疗5年的累积耐药发生率为1.2%。42、LAM拉米夫定（贺普丁、贺甘定）100mg上市时间最长，安全，疗效确切，便宜，但耐药率高：随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高(第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)。3、ADF阿德福韦酯（贺维力、名正、代丁）300mg对拉米夫定耐药者仍有效，常作为LAM耐药后联合用药，缺点：抗病毒作用较弱，起效慢，有潜在的肾毒性。4、LDT替比夫定（素比伏）600mgHBeAg转换率高(22%)，可增加肾脏血流，对肾脏有保护作用，常作为乙肝合并肾损害的抗病毒用药，因其无致畸性常作为妊娠期间用药，缺点：变异率较高，有肌酸激酶（CK）升高（表现为肌肉酸痛）等副作用，上市时间短，抗病毒作用，长期疗效和安全性都有待证实。5、TDF替诺福韦300mg是目前抗乙肝病毒作用最强，耐药率最低的药物，缺点是肾损害，低磷性骨病，价格高昂。6、干扰素（长效干扰素、国产短效干扰素）该类药物的优点是有固定疗程、不产生病毒耐药、HBeAg，HBsAg血清转换率（）高且应答持久、具有调节免疫和抗病毒双重功效；缺点：需皮下注射、价格较高、不良反应较多等（流感样症候群、骨髓抑制、精神异常等）有妊娠、精神病、酗酒、失代偿期肝硬化、甲状腺疾病等禁忌症。聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)135/180ug/0.5ml；聚乙二醇干扰素α-2b（佩乐能）50/80/100ug/0.5mlih每周一次短效干扰素赛诺金、安福隆、凯因益生、运德素：有α1b、α2b、α2a三个亚型。每日一次或隔日一次（成人5百万单位）。56、理论上干扰素联合NAS可提高病毒应答率，但缺少这方面的研究数据。在两者联合用药时应避免INF-α与LDT联合治疗，可致周围神经病变。四、抗病毒疗程1、核苷（酸）类药物：建议总疗程至少4年，在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查一次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。至于个体化的评估，对以下患者需进一步延长疗程：1、男性，40岁；2、有肝癌家族史；3、影像学检查或生化检查有肝纤维化表现或有脾大者。延长治疗的目的是使患者今多地延长感染静息期，阻止肝炎反复发作和肝病进一步发展。2、干扰素：推荐疗程1年，但治疗早期应答可帮助预测应答。若经过12周聚乙二醇干扰素治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBVDNA较基线下降2Log，建议停止治疗五、NA(S)耐药的补救治疗病毒耐药后可出现病毒学突破及反弹，多后继生物化学突破及反弹；HBeAg血清学转换率降低或已发生转换后又发生了逆转换；肝组织学已有的进步的开始倒退；肝脏病变进展，肝硬化发生率增高。对病毒耐药的补救治疗应尽早最好在发生生物化学突破前开始。因此对6接受NA(S)治疗者应3个月检测一次。1、补救的基本原则是加用一种无交叉耐药的第二种药物，如对核苷类似物耐药者加用核苷酸类似物反之亦然，联合治疗核心价值在于彼此抑制rt(HBV反转录酶)耐药位点的变异，从而消除或显著减少耐药变异的风险。2、对LAM耐药换用TDF或加用TDF对ADV耐药换用ETV或TDF加恩曲他滨truvada（抗逆转录酶药）：每片含恩曲他滨200mg，TDF300mg对LDT或ETV耐药换用或加用TDF是优先选择对多重耐药病毒变异株首先考虑干扰素治疗，备选方案为TDF联合ETV或用恩曲他滨NAS类似物耐药的补救治疗耐药物及耐药位点补救药物LAM:依次rtM204V/I、rtL108M、rtV173L、A181V/T、L80V/T1、加用ADV2、非rtM204V/I变异，可将LAM换成LDF,加用ADVLDT:rtM204V/I加用ADVETV:rtM204V/I、rtL108M基础上再加一个rtL169T、rtT184G、rtS202I、rtM250V位点才能产生耐药加用ADV，或换用TDFADV:7rtA181V/TrtN236T、rtI233V加用ETV加用LAM或LDT或ETV六、免疫接种1、HBsAb定量在正常值上限10倍以上可以不需要注射疫苗，有抗体但低于10倍以下者需要注射乙肝疫苗一针，每次注射20ug，一月后复查；无抗体者，实行0、1、6方案，每次注射20ug，第三针注射后一个月复查乙肝定量以确定免疫是否成功。2、新生儿常规免疫：重组乙肝疫苗接种，10ug，im，在24小时内接种，30分钟内最好，越早越好，可在两手臂不同部位注射疫苗及免疫球蛋白（剂量应≥100IU）。接种后可母乳喂养，实行0、1、6方案。3、治疗性的注射乙肝疫苗无意义。