慢乙肝特殊人群抗病毒治疗

慢性乙型肝炎特殊患者的抗病毒治疗陆玮婷慢性乙型肝炎的特殊患者HBV相关的失代偿期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝细胞癌患者；处于特殊年龄或生理阶段患者：老年患者、儿童患者与妊娠患者；合并其他疾病状态的患者：合并其他病毒感染、合并肾脏疾病、合并自身免疫性甲状腺功能异常以及需接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者；慢性乙型肝炎特殊患者的抗病毒治疗HBV相关失代偿肝硬化、肝衰竭、肝移植以及肝细胞癌患者的治疗HBV相关失代偿肝硬化患者定义：Child-Pugh分级B/C级肝硬化患者抗病毒指征：HBVDNA高于检测下限治疗疗程：较长，终生治疗药物：核苷（酸）类似物：LAM、ADV、LdT与ETV不建议应用IFN：普通IFN与Peg-IFN不推荐IFN用于失代偿肝硬化患者LokASF.Hepatology.2009.LdT与LAM用于失代偿肝硬化患者目的评估替比夫定vs拉米夫定治疗失代偿性肝硬化患者的临床和病毒学疗效双盲治疗Days-35to-452周104周共随访4个月拉米夫定100mg+安慰剂替比夫定600mg+安慰剂筛选n=116n=116Preliminaryanalysis–confidential-Dataonfile4754582936445039010203040506070HBVDNAHBVDNAALT复常病毒学突破患者％LDTLAMLdT与LAM用于失代偿肝硬化患者195例患者治疗104周Preliminaryanalysis–confidential-Dataonfile300copies/mL4log10copies/mLp=0.615p=0.6866p=0.7291p=0.4753ETV与ADV用于失代偿肝硬化患者2009.AASLD.Poster048ETV与ADV用于失代偿肝硬化患者ETV与ADV用于失代偿肝硬化患者2009.AASLD.Poster048ETV与ADV用于失代偿肝硬化患者2009.AASLD.Poster048HBV相关失代偿肝硬化患者定义：Child-Pugh分级B/C级肝硬化患者抗病毒指证：HBVDNA高于检测下限治疗疗程：较长，终生治疗药物：核苷（酸）类似物：LAM、ADV、LdT与ETV不建议应用IFN：普通IFN与Peg-IFN需要注意的问题：耐药，监测肾功能，肌酸激酶与乳酸酸中毒情况HBV相关肝衰竭患者的治疗核苷（酸）类似物用于急性、亚急性肝衰竭患者：指征：HBaAg阳性或HBVDNA阳性抗病毒治疗应持续至HBsAg血清学转换建议应用抑制病毒作用迅速的核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物用于慢加急性、慢性肝衰竭HBVDNA阳性即可考虑抗病毒治疗需肝移植患者：HBsAg或HBVDNA阳性建议应用抑制病毒迅速的核苷（酸）类似物HBV相关肝移植患者的治疗•减少HBV的复发•减少HBIG用量肝移植前抗HBV治疗•建议HBIG联合NA的治疗•目前NA证据来自于LAM、ADV•接受抗HBc阳性的个体供肝肝移植后抗HBV治疗APASL指南肝移植前治疗建议在所有列为移植对象并已经检测到HBVDNA相关性患者应在肝移植前开始核苷（酸）类似物治疗这可以挽救需要肝脏移植的患者并减少移植后复发APASL指南肝移植前治疗建议拉米夫定加低剂量免疫球蛋白（400-800u，肌注/天，共一周，随后每月用400-800u长期维持）可安全有效地预防HBV再感染可以考虑拉米夫定+阿德福韦酯预防性治疗肝移植后至少12个月后，用阿德福韦酯替代免疫球蛋白可提供高度安全及有效的预防肝移植后至少12月后，只有低危患者才能考虑换成拉米夫定单药治疗原发性肝癌患者抗病毒治疗HBV相关HCC患者抗病毒治疗应综合患者ALT、HBVDNA、肝硬化代偿情况以及肾功能等因素决定治疗方案抗病毒治疗首选IFN不能耐受患者选NA原发性肝癌患者应用干扰素治疗后降低患者2年病死率BreitensteinS,etal.BrJSurg.2009620例患者Meta分析病毒性肝炎肝细胞癌患者采用治愈性治疗P0.0012年病死率比较（29.6%﹠45.0%）原发性肝癌患者应用干扰素治疗后降低肿瘤复发率BreitensteinS,etal.BrJSurg.2009620例患者Meta分析病毒性肝炎肝硬化患者采用治愈性治疗P=0.013肿瘤复发率比较（57.9%﹠65.8%）小结1HBV相关失代偿肝硬化HBVDNA阳性：建议核苷类似物，注意检测HBV相关肝衰竭患者HBVDNA阳性：建议选用抑制HBV作用迅速的NAHBV相关肝移植患者联合HBIG+NA，抗HBc阳性供体同样需要治疗HBV相关肝细胞癌患者建议IFN治疗，显著降低病死率与复发率建议处于特殊年龄或生理阶段患者：老年患者、儿童患者与妊娠患者的治疗老年慢性乙型肝炎患者综合评估患者病情年龄不应作为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的禁忌症预期的生存情况，治疗后可能的肝功能改善情况、肝功能代偿情况、对于可能的不良反应的耐受情况、合并高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病的情况监测患者治疗应答情况，治疗不良反应，还应注意监测患者血糖、肾脏功能、肝细胞癌的发生儿童患者的治疗FDA推荐治疗：普通IFN-α（2-17岁）、LAM（2-17岁）与ADV（12-17岁）IFN-α推荐剂量为每周3次，每次6MIU/m2体表面积，最大可达每次10MIU/m2体表面积LAM推荐剂量为3mg/（kg·d），最大剂量为100mg/dADV治疗年龄12-17岁儿童患者的推荐剂量与用法与成年患者相同IFN治疗儿童肝炎患者张鸿飞.临床肝胆病杂志.2004儿童患者-LAM入选标准:1.HBsAg阳性6个月2.HBeAg（+），抗HBe（-）3.ALT1.3ULN4.HBVDNA0.7meq/mlJonasMM,etal.NEnglJMed.2002儿童患者-LAM疗效指标：1.主要疗效指标：病毒学应答：HBVDNA低于检测下限并HBeAg（-）2.次要疗效指标：HBeAg血清学转换，HBVDNA低于检测下限，ALT复常JonasMM,etal.NEnglJMed.2002儿童患者-ADV1.入组：age:2-18.HBsAg（+），HBeAg（+），HBVDNA5log,ALT1.5ULN,肌酐清除率80ml/min.2.设计：安慰剂对照2~7岁：0.3mg/kg/d7~12岁：0.25mg/kg/d双盲治疗48周12~18岁：10mg/d3.疗效指标：主要疗效指标：HBVDNA3log并ALT复常.MaureenMJ,etal.Hepatology.2008儿童患者-ADVRCT研究，173例患者达到主要治疗终点患者比率MaureenMJ,etal.Hepatology.2008妊娠患者的抗病毒治疗应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗（在孕前6个月），处于孕期的慢性乙型肝炎患者进行抗病毒治疗要考虑抗病毒药物的妊娠安全性这一难题意外妊娠患者的抗病毒治疗：抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，根据患者所应用的抗病毒药物而采取不同的处理措施IFN抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠。LAM:患者充分沟通下，继续应用LdT：继续抗病毒治疗ADV、ETV：换用LAM或LdTTranTT,etal.CleveClinJMed,2009妊娠患者~2008.7.31母亲妊娠前三个月应用LAM出生的婴儿2784例：3.1%出生缺陷率与正常人群无差异母亲妊娠期间应用替诺福韦酯（往往同时应用其他抗病毒药物）出生的婴儿800例：未见先天发育异常发生率增加.母亲的产程第一阶段后应用替比夫定的新生儿先天性异常率（2.6%）与CDC报告的一般人群（2.72%）相似。妊娠患者妊娠期间肝炎发作患者的抗病毒治疗：1.对于ALT轻度升高的妊娠期患者可密切观察或暂给予保肝对症治疗，待分娩后再进行抗病毒治疗。2.对肝脏病变较重的妊娠期患者，在与患者充分协商并签署知情同意后，可考虑应用抗病毒治疗。对于此类患者可考虑应用LAM进行抗病毒治疗。妊娠患者-HBV感染的垂直传播阻断1.妊娠患者血清HBVDNA载量是关键。2.免疫阻断失败的患者中约90%母亲为HBeAg阳性3.有效的抗病毒治疗可以显著降低HBV垂直传播的发生率：主要证据来源于LAM与LdT妊娠患者-LAM用于垂直传播阻断1.入组：孕龄26～30周，HBsAg+，HBVDNA1000MEq/ml(1Meq/ml≈6log拷贝/ml)2.试验设计：组1.孕30周至分娩后4周LAM+HBIG+Vaccine（56例）组2.孕30周至分娩后4周安慰剂+HBIG+Vaccine（59例）组3.孕30周至分娩后4周LAM+Vaccine（26例）3.主要治疗终点：婴儿52周HBsAg情况WuXM,etal.JViralHepat.2009妊娠患者-LAM用于垂直传播阻断WuXM,etal.JViralHepat.2009妊娠患者-LdT用于垂直传播阻断入选：HBsAg+，HBVDNA7log拷贝/ml.入组：LdT组：孕28-32周至分娩后4周LdT+HBIG+Vaccine（31例）未用药组：HBIG+Vaccine（30例）主要疗效指标：7月龄HBsAg阳性率张丽菊,等.中华肝脏病杂志.2009.高病毒载量孕妇孕末期应用替比夫定，能有效降低胎儿HBV垂直传播风险HBVDNA水平31患者孕28-32周之间服替比夫定，每次600毫克，每天一次至分娩后30天，30例对照组患者不服用抗病毒药物。观察两组母体HBVDNA水平的变化情况和新生儿HBsAg的阳性率。7.387.46P0.01高病毒载量孕妇孕末期应用替比夫定，能明显降低分娩前母体HBVDNA水平HBsAg阳性例数31患者孕28-32周之间服替比夫定，每次600毫克，每天一次至分娩后30天，30例对照组患者不服用抗病毒药物。观察两组母体HBVDNA水平的变化情况和新生儿HBsAg的阳性率。妊娠相关HBV感染男性抗病毒治疗患者生育下一代问题：对于应用IFN抗病毒治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑生育下一代对于应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明核苷（酸）类似物治疗对精子以及胎儿的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育下一代。小结2老年患者：老年不是抗病毒禁忌症儿童患者：可用IFN、LAM、和ADV妊娠患者：尽量在妊娠前完成抗病毒治疗抗病毒过程中意外妊娠及妊娠过程中肝炎发作可用LAMLAM和LdT可有效阻断HBV母婴传播合并其他疾病状态的患者合并HIV感染患者的抗病毒治疗※注意避免IFN与LdT的联合。合并HIV感染患者的抗病毒治疗HIV共感染可增加患者HBVDNA载量，降低自发性HBeAg血清学转换，加重肝脏病变、增加肝脏相关病死率。患者抗HBV治疗需要结合患者HAART治疗情况：1.如患者需同时抗HBV与HIV治疗，则可在其HAART治疗方案中兼顾抗HBV药物：TDF、LAM、恩曲他滨2.如患者暂时不需HAART治疗，则其抗HBV治疗可选择ADV、LdT与IFN-α；3.由于LAM、TDF、ETV单药治疗有诱导HIV耐药的风险，对于此类患者不建议采用LAM、TDF、ETV治疗合并HIV感染患者的抗病毒治疗McmahonMA.NEJM.2007合并肾脏疾病患者的抗病毒治疗慢性肾功能不全患者的抗病毒治疗问题根据患者肌酐清除率、是否血液透析、腹膜透析情况等来调整给药间隔和（或）剂量加强患者肾功能、血常规等指标检测HBV相关肾小球肾炎抗病毒治疗HBV相关肾小球肾炎的抗病毒治疗治疗指征•确诊的HBV-AG患者•HBVDNA可检出患者治疗药物•LAM:证据最多，但多为病例报道•ADV：注意患者肾功能治疗疗程•LdT与ETV：尚无证据•IFN：尚无统一意见合并自身免疫性甲状腺疾病患者的抗病毒治疗未经控制的甲状腺功能异常患者不应使用IFN-α进行抗病毒治疗既往