慢性肾功能衰竭的药物治疗

慢性肾功能衰竭的药物治疗一、延缓慢性肾衰（CRF）病程进展的基本对策：目前，CRF药物治疗的目的主要包括缓解CRF症状和延缓CRF病程进展两个方面。其基本的对策主要有：1.坚持病因治疗：尤其是对高血压、糖尿病、原发或继发性肾小球肾炎等，能否坚持长期合理的治疗，定期随访，是影响这些疾病是否发展为CRF以及CRF进展速度的十分重要的因素。2.阻断或抑制肾单位损害渐进性发展的各种途径，控制或减慢肾小球硬化及肾小管-间质纤维化进展的速度，保护健存肾单位。3.避免或消除CRF恶化的某些危险因子，如血容量不足、严重高血压、肾毒性药物、严重感染、泌尿道梗阻、高粘滞状态等。为了防止和延缓CRF的进展，不仅要积极控制某些影响渐进性进展的因素，而且要避免上述导致病情急剧加重的危险因素，或在其发生时及时加以控制或消除。为了控制某些影响慢性肾衰渐进性进展的因素，除积极治疗病因外，还可根据病情适当应用抗高血压药物、抗氧化药物、抗酸中毒药物（碳酸氢钠）、磷结合剂、降脂药物、以及中西医结合措施等；并合理应用低蛋白饮食，必要时适当加用必需氨基酸或α-酮酸制剂。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI、ARB）及新型钙拮抗剂可能具有延缓病情进展的作用。二、CRF的非透析治疗措施(一)营养治疗：优质低蛋白、低磷、高热量、高维生素饮食对缓解CRF症状和延缓其病程进展有肯定的临床意义。1.低蛋白饮食（LPD）高蛋白饮食可因氨基酸代谢后形成大量的尿素和其他含氮代谢产物而使血BUN升高，在合并其他因素的情况下出现尿毒症综合征；减少蛋白质摄入，可使BUN下降，减轻尿毒症症状和延缓肾功能恶化的速度。一般认为，每日摄入蛋白质0.6g/kg，可以维持病人氮平衡，其中至少60%是富含必需氨基酸的高生物效价蛋白质，如禽蛋、瘦肉和奶等，称为优质蛋白，并分配在三餐中给予。为了限制植物蛋白摄入的比例，主食以淀粉饭为主。同时注意补充钙和限制磷的摄入量，适当补充维生素B和C以及叶酸等。2.保证摄入足够的热量保证足够的热量摄入对LPD病人特别重要。只有在热量摄入充足的情况下，才不致使机体内蛋白质分解，保持正氮平衡。热量摄入应为30-40cal/kg/d.3.LPD加必需氨基酸（EAA）疗法CRF患者EAA水平下降。组氨酸、酪氨酸虽属非必需氨基酸（NEAA），但在CRF病人也缺乏，其他NEAA水平升高，EAA/NEAA失调，导致蛋白质合成减少，分解增加，而CRF对代谢产物排除率降低，致使其在体内聚集。EAA的治疗应不仅在于弥补体内EAA的不足，改善营养状态，而且还有可能通过促进NEAA的合成而降低蛋白质代谢最终产物在体内的积聚。在非透析治疗CRF时，为了提高LPD的疗效，蛋白质可限制在更低水平，如限在0.4g/kg/d。LPD加EAA使严格限制蛋白质成为可能，一方面LPD使肾小球过度滤过负荷降低，肾单位损害和硬化速度得以延缓；另一方面，加用EAA又不致出现因蛋白供给不足而形成营养不良，同时由于体内蛋白合成增多，使细胞外液磷水平下降。另外，EAA还可改善CRF病人脂代紊乱。EAA的应用方法：在LPD的基础上，予以足够热量，然后加用EAA，此时患者饮食中的蛋白质来源可予以适当放宽，不必单调地以高生物效价蛋白质为主。EAA用量一般为0.1-0.2g/kg/d，可口服也可静脉滴注，前者将全日剂量分为3-5次服完，后者每日一次，每次250ml，必须缓慢静滴，滴速为1ml/min(15滴/min)左右，这是因为人体内无氨基酸库，滴速过快不利于体内吸收，同时还可引起头晕、面部发红等不适。4.LPD加α-酮酸疗法α-酮酸（α-KA）是氨基酸前体，通过转氨基或氨基化的作用，α-KA在体内可转变为相应的氨基酸。（1）酮酸本身不含氮，即使给予量稍多也不会引起体内氮代谢产物增加，同时，α-KA与NH3生成EAA，有利于尿素的再利用。故省氮作用明显，尿素氨生成率及BUN下降更显著，蛋白合成率高；（2）降低血磷、碱性磷酸酶和PTH水平；（3）由于磷和含硫氨基酸的摄入减少，蛋白质代谢产物生成减少，代谢性酸中毒得以改善；（4）动物实验显示，α-KA无EAA导致的GFR升高和白蛋白排泄增加现象；（5）延缓CRF进程。有人报道，LPD加α-KA治疗早期CRF至少可使病情停止进展2年。目前国内外用的α-KA制剂（开同）中含有亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸（旦氨酸）等5种EAA相应的α-KA和5种EAA。一般用量为每日3次口服，每次4-8片。因该药含钙盐，故高钙血症时禁用，尚未发现其他副作用，缺点是价格过高，令许多病人难以负担长期应用。以上几种治疗方法可以单用，但联合应用效果更好。LPD+α-KA疗法在促进机体蛋白质合成、纠正血浆EAA水平、改善肾功能与氮平衡方面比单纯LPD效果好。但营养治疗延缓CRF进展的作用，在不同病因、不同阶段的CRF病人中的疗效有所差别。(二)控制高血压:高血压是导致慢性肾脏疾病肾功能进行性恶化的主要因素，因此，及时合理地控制血压和加强随诊，是延缓CRF进展的两个主要因素。近年来有不少学者强调，24小时持续、有效地控制高血压对保护靶器官具有重要作用，并建议将CRF患者血压控制在120/85mmHg左右。其具体治疗措施与药物包括：1.低盐饮食及利尿钠盐的限制应根据有无水肿及高血压的程度和24小时尿量等情况而定，一般给精盐2-3g/d，对于失钠性肾病可加至3-4g/d。部分病人难以耐受此疗法，可改为利尿剂治疗。常用的利尿药物有噻嗪类和呋噻米等。以上措施主要是通过降低血容量来降低血压，故用药过程中应注意维持水与电解质平衡。2.钙离子拮抗剂具有抑制钙内流的作用，能直接松驰血管平滑肌，扩张周围小动脉，降低外周血管阻力，达到降低血压的目的。有报告认为，钙离子通道阻滞剂虽不影响肾小球毛细血管内压力和肾小球滤过率，但也有防止肾小球硬化的作用，因而是治疗CRF高血压较理想的药物。3.血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）ACEI除降低血压外；尚有其独特的减低高滤过的作用，主要是通过扩张出球小动脉来实现；并具有减轻蛋白尿的作用，也可能有抗氧化、减轻肾小球基底膜损害等作用。另外，近年来有关实验研究结果提示，血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ拮抗剂有明显抑制肾小球硬化、延缓CRF进展的作用。(三)纠正水、电解质紊乱与酸碱平衡失调:CRF病人每日水入量应补足前一日尿排出量，并增加非显性失水500ml左右，根据窒温和出汗等情况可随时予以调整。若有水钠潴留，可应用利尿剂以增加尿排出量、减轻水肿。但应注意的是，当GFR30ml/min时，噻嗪类利尿剂无效，应改用速尿等袢利尿剂；若无水、钠潴留，水和盐不应限制，非少尿者也可不限钾盐。CRF时常见的水、电解质紊乱与酸碱失衡类型及处理措施有：1.高血钾应积极处理。当血钾5.5mmol/L时，除减少钾的摄入量、避免输入库存血等外，还可口服降血钾树脂，其中以钙型树脂较好。当血钾7mmol/L时，可给10%葡萄糖酸钙10ml静脉注射，以拮抗K+的心肌毒性；或给5-10%葡萄糖内加普通胰鸟素静脉滴注，以促使K+进入细胞内，暂时降低血钾，必要时采用无钾透析液进行透析治疗。2.高血磷、低血钙高血磷时应给低磷饮食，限制磷的摄入量在600-800mg/d左右，LPD可使磷的入量降至这一范围内。同时还可应用磷结合剂如碳酸氢钙、氢氧化铝等，均可增加磷的排出，降低血磷，保护残余肾单位，延缓CRF的进展。当CRF40ml/min时，血钙开始降低，应予以补充钙。但高血磷时补充钙剂可引起钙磷乘积升高，导致组织钙化，因此，在应用钙剂以前应将血磷控制在1.78mmol/L以下。常用的补钙药物是葡萄糖酸钙，可口服也可静脉注射。用药过程中应注意监测血钙水平，当血钙2.63mmol/L时，应停止补钙。另外，低血钙、高血磷可继发甲旁亢及肾性骨营养不良，两者都与1，25（OH）2D3缺乏有关，应用1，25（OH）2D3治疗效果良好。目前常用的药物有罗钙全、α-D3等。3.纠正酸中毒多数CRF病人存在代谢性酸中毒，须经常口服碳酸氢钠，一般3-10g/d，分三次口服。酸中毒严重者，须静脉滴注，并根据CO2-CP和血气分析结果调整剂量。必要时进行透析治疗。实验证明，代谢性酸中毒可使肾小管间质受损，其机制与小管产生NH4增多有关，碳酸氢钠治疗能减轻这种肾脏损伤作用，从而保护肾功能。(四)纠正脂代谢紊乱:如前所述，脂代谢紊乱在CRF进展中具有重要的作用，CRF可能因继发脂代谢紊乱而加速进展。近年的研究研究证实，他汀类降脂药物不但降低多种肾脏疾病合并的高血脂，更具有降低蛋白尿，延缓肾功能不全进展的作用。常用药物有舒降脂等。（五）肠道清除疗法:CRF时，肠道内由于各种原因，如肠炎、出血、细菌感染、肠道排钾增多等，使肠道形成代谢产物和“毒素”积聚场所，部分回吸收进入体循环，使病情加重，因此，通过一些措施，增加肠道对这些物质的清除，可缓解CRF症状。1.口服吸附剂活性碳可在肠道吸附酚类、中分子物质等，有一定作用，但由于在肠道中与脂类结合，所以其结合“毒素”的能力有限。氧淀粉能结合尿素从肠道中排出，爱西特能结合肌酐、尿酸从肠道排出，以降低血尿素氮与肌酐。近年来，国外对口服吸附剂仍有研究，如AST-120，为直径0.2-0.4mm多孔炭粒子，不溶于水，不为肠道细菌所分解，对中小分子量物质均有较高吸附力，结合低蛋白饮食，对CRF进展有延缓作用。2.甘露醇导泻据研究，口服大量甘露醇盐水，每5分钟服200ml，3小时内共饮7000ml,每周3次。每升甘露醇盐水中含甘露醇180mmol、钠60mmol、钾4mmol、氯46mmol、碳酸氢钠20mmol。服后腹泻频繁，增加BUN、Cr及磷的排泄，缺点是病人不易耐受。3.中药煎液灌肠据研究，肠道内每日含尿素70g、肌酐2.5g、尿酸2.5g、磷2g,明显多于每日尿中的排泄量。应用中药煎液灌肠对排出上述肠道内所含“毒素”安全有效，而且切实可行。北京协和医院自1978年开始用大黄、公英、煅牡蛎煎剂灌肠，取得较好疗效。另外，动物实验也证实，大黄灌肠治疗后BUN下降，Scr稳定或略有下降，血磷水平下降，CRF进展和恶化被延缓。(六)中西医结合治疗:常用的途径有两种，一是运用有效的单味中药或以单味中药为主的简明方剂配合西医药治疗；二是运用中医辨证论治为主，针对病情，立法方药。关于单味中药治疗CRF方面，近年来国内和日本等国有甚多研究，大黄是最引人注意者之一。此外，冬虫夏草的作用在我国亦有较多的研究。中医辨证论治治疗CRF常用温肾健脾、和胃降逆、活血化瘀、清热解毒等法，但因CRF病情不尽相同，若夹杂合并症，病情更为复杂，中医辨证论治有因人而异的特点。近年来常用的中西医结合治疗CRF的方法有：1.LPD加大黄制剂为基础治疗研究表明，大黄具有抑制肾小球系膜细胞增殖、纠正脂代谢紊乱、降低血中CH及TG含量、推迟肾小球硬化的发生等作用。并能降低残余肾的高代谢状态，抑制残余肾组织的代偿性肥大，减少蛋白尿，改善氮质血症，延缓CRF的进展。大黄除对全身氮代谢有影响外，对肾脏系膜细胞有抑制作用，能抑制肾小管细胞的高代谢状态，故对CRF早期有防治作用，正日益受到重视。2.LPD加川芎嗪为基础治疗研究证实，川芎嗪能抗血小板聚集、解痉、增加实验动物的动脉血流量，保护ARF实验家兔肾组织结构的完整。此外，它对多种革兰氏阴性肠道杆菌有抑菌作用，可以减少肠道内因细菌分解产生的毒素，因而可以降低尿素氮，减轻临床症状。3.LPD加冬虫夏草制剂冬虫夏草是我国传统的名贵中药材，文献记载有“保肺益肾”、“秘精益气”之功效。自1981年应用其治疗CRF以来取得了较满意的临床效果。黎磊石报道，冬虫夏草对动物模型有减少尿溶酶体酶的排泄，维护肾小管的保钠功能，减轻中毒后的氮质血症，保护肾功能，以及减轻组织学变化，特别是保护溶酶体酶的作用等。另有研究称冬虫夏草能提高CRF患者的细胞免疫功能，使病情趁于稳定或延缓CRF进展速度。4.中医辨证施治加西药对症治疗一般是在用西药抗感染、利尿消肿、纠正水电紊乱及酸碱失衡的基础上，以辨证分型论治内服中药为主，或用固定中药方剂加减