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慢性肾脏病与铁调素关系的研究进展分析摘要：铁调素是维持机体铁代谢平衡的重要激素，其表达受机体各种信号因子影响，通过激活其信号通路能够改变铁调素RNA基因的转录，调节表达。铁调素能够通过抑制小肠上皮细胞铁吸收及单核巨噬细胞铁释放发挥作用。人体感染、炎症及铁超负荷症状出现，可导致铁调素表达上调，缺氧、贫血则会造成铁调素表达下调，在慢性肾脏疾病中与贫血、炎症及铁代谢有显著相关。因此本文对铁调素研究进展作出分析。对铁调素与慢性肾脏疾病的关系作出论述。关键词：铁调素；肾脏疾病；关系；作用机制AnalysisoftheResearchprogressoftherelationshipbetweenchronickidneydiseaseandhepcidinAbstract:Hepcidinisanimportanthormoneformaintainingthebody'sironmetabolism,itsexpressionaffectedbyvarioussignalfactorsofthebody,wecanchangethegenetranscriptionandexpressionofhepcidinbyactivatingitssignalingpathways.Hepcidincanplaytherolebyinhibitingironabsorptionofintestinalepithelialcellsandtheironreleaseofmononuclearmacrophages.Infection,inflammationandsymptomsofironoverloadcanleadtoupregulationofhepcidin,while,thehypoxiaandanemiacancausehepcidindownregulation,anemiaandinflammationhasacloserelationshipwithironmetabolisminchronickidneydisease.Inthispaper,theresearchprogressofhepcidinisanalyzed,therelationshipbetweenchronickidneydiseaseandhepcidinisdiscussed.Keywords:Hepcidin;Kidneydisease;Relationship;Mechanisms铁属于机体内重要微量元素之一，维持机体细胞新陈代谢及正常生长，而铁调素则是维持机体铁稳定的重要调节因子。人体感染、炎症及铁超负荷症状可导致铁调素表达上调，缺氧、贫血则会造成铁调素表达下调[1]。铁调素是肝脏特异性表达的能抑制某些细菌、真菌的生长小肽[2]，由肝脏合成产生以后，将其释放入机体血液循环内，最后经肾脏排出。在慢性肾脏疾病（（Chronickidneydisease,CKD）患者中铁调素可出现不同程度积蓄，且铁调素与CKD中的贫血、炎症及铁代谢有显著相关。故本文对铁调素研究进展及其与CKD的关系研究进展作出综述。1.铁调素研究进展1.铁调素概述及其分子生物学特点2000年，Krause等人发现肝脏分泌的一种小分子肽，该小分子肽由人体血液中分离纯所得，次年Park等人从人体尿中分离得到相同物质，其来源于肝脏，可抑制部分真菌、细菌生长，故命名为Hepcidin（铁调素）。人类铁调素基因位于19号染色体长臂上，有2个内含子及3个外显子，基因长度为2.5kb，转录后铁调素mRNA长度为0.4kb。人体的铁调素主要来源于肝脏，从生物学特点来看，首先，其会产生一个早期多肽，该多肽由84个氨基酸残基构成，其中赖氨酸及精氨酸的含量较高，而后会在GLy24和Ser25间酶切位点处去除其24个氨基酸残基信号肽，从而组成前体肽，该前体肽拥有60个氨基酸，其转运入人体血液循环中，然后基于前体肽N端的各个不同位点，前体肽转化酶于该处酶切，最终形成小分子肽，该小分子肽具有生物活性，在此些小分子肽中，具有25个氨基酸小肽则为铁调素主要活性形式，而铁调素分子在常规生理pH环境下通常带有3个正电荷。1.2铁调素的表达与铁代谢铁元素主要被空肠上段、十二指肠吸收，铁元素的主要储存部位是肝脏、网状内皮系统，铁调素是维持人体铁稳态极为重要的负性激素，其具有促使网状内皮细胞铁滞留、抑制小肠对铁吸收的作用。目前对于铁调控铁调素表达的分子生物学机制尚不够明确，有研究认为[3]，该机制是通过激活BM96-HJV-SMAD信号通路完成，机体铁负荷增加则可激活该信号通路，使铁调素表达增加，铁调素再与膜铁转运蛋白1结合（FP1，细胞膜），可让细胞膜上FP1内摄、降解，使铁从小肠细胞中释放受到抑制，铁转运受阻，铁总量降低。若人体出现缺铁的现象，通过前述信号通路抑制铁调素表达，而FP1表达并未发生变化，FP1可转运小肠细胞总铁，将其转运到机体血浆中，供人体组织再利用。同样，通过FP1的作用，铁调素可对肝细胞铁再循环进行调控，同时可对网状内皮组织巨噬细胞再循环进行调控。当铁调素表达增加，FP1可进入细胞并发生降解，铁输出量变少。有实验研究表示[4]，通过建立小鼠铁负荷超载模型，结果发现所有小鼠中的肝细胞铁调素mRNA表达水平有明显的上升，研究表示小鼠肝细胞铁调素mRNA表达水平与小鼠铁累积的剂量之间呈显著正性相关。也有学者研究发现铁调素过度表达的转基因小鼠中[5]，铁离子缺乏的现象有部分出现，而通过对肝脏缺乏铁调素mRNA表达的小鼠的研究发现小鼠可发生严重的组织铁超负荷现象。发生铁超负荷情况则可让铁调素的表达得到刺激，而缺铁条件下，则会造成铁调素表达受抑制，此些均说明铁调素是维持机体铁代谢平衡的重要负性激素。2.铁调素与慢性肾疾病关系2.1铁调素与肾性贫血、铁蛋白、促红细胞生成素关系有报道表示[6]，铁调素水平与肾性贫血程度、促红细胞生成素（EPO）水平、铁蛋白水平等有显著性相关。在肾性贫血方面，有报道认为肾性贫血可由EPO产生减少、骨髓对EPO反应变弱等引起[7]，采用EPO治疗慢性肾衰竭（CRF）患者通常可收获较佳疗效，但5%~10%尿毒症患者使用EPO常规剂量治疗的效果并不如人意[8]，EPO反应低下（也称为EPO抵抗）是其重要影响因素。而EPO反应低下的外源性影响因素在目前通常认为是铁缺乏及炎症。目前多数研究证实终末期肾病患者中铁调素有显著增高[9]，铁调素增高与终末期肾病造成的贫血、铁代谢改变等因素有关。也有研究对CRF患者、动物实验中以EPO注射治疗[10]，发现铁调素表达水平下降。考虑EPO注射治疗后，造血增加，红系造血对铁需求变多，铁调素表达降低保证了造血对铁的需求，而CRF患者中通常存在铁代谢紊乱的情况，实施EPO治疗能够有效抑制铁调素，改善铁运输、治疗EPO缺乏。有动物试验表示[11]，建立肾性贫血大鼠模型后，Hepcidin-25抑制了重组EPO促进肾性贫血大鼠的网织红细胞生产，提示铁调素衍生物能够抑制EPO对大鼠肾性贫血的治疗作用，同时该实验也提示铁调素是造成EPO抵抗的原因中的一种。在铁调素与铁蛋白关系方面，有多数研究表示[12]，铁调素与铁蛋白有密切相关。也有研究表示EPO反应性密切的因素为铁调素、超敏C反应蛋白，并非铁蛋白[13]。因此有观点认为[14]，对CKD绝对铁缺乏还是功能性铁缺乏，利用铁调素可对鉴别起到一定的帮助作用，在通常情况下，若机体出现绝对性铁缺乏，则铁调素水平降低，若基础发生功能性铁缺乏，则铁调素水平增高，这对于“检测患者铁蛋白提示体内铁是过剩的，实际机体缺铁”这种情况的解决有参考作用，但待进一步研究证实。在铁调素与EPO关系方面，虽然目前对两者关系的报道较多，但意见尚无法统一，其中有研究表示[15]，铁调素与EPO水平为负性相关，提示EPO参与铁调素调节。一项EPO对铁调素的表达研究表示[16]，EPO在正常条件、急慢性炎症状态条件下，其均可对铁调素mRNA的表达产生抑制作用。也有临床报道表示[17]，CKD患者采取EPO治疗时，铁调素有下降，具有有效性。2.2铁调素与肾细胞癌关系TakaoKamai一项肾细胞癌患肿瘤组织、肺肿瘤组织中铁调素mRNA表达及血清铁调素-25水平的研究表示，有转移的肾细胞癌患者血浆铁调素-25、铁调素mRNA表达均显著高于未转移的肾细胞癌患者（P＜0.05），并表示铁调素mRNA的高表达对肾细胞癌患者的生存率不利。也有报道表示[18]，相比于非肿瘤组织，铁在肾细胞癌组织中的含量更高，而有转移的肾细胞患者铁调素mRNA表达高于未转移的肾细胞癌患者，则提示在铁调素mRNA表达增加的基础上，肿瘤组织中铁含量增高是肾细胞癌的必需条件。因铁调素增高可造成肝脏、肠细胞、网状内皮系统中膜铁转运蛋白1的内化和降解，由此来下调血浆中铁水平，因此在有转移的肾细胞癌患者中增高，其可能属于一种抗癌机制，阻止肿瘤细胞铁的利用，血清铁调素增高提示肿瘤转移，肿瘤组织铁调素mRNA高表达与肾细胞癌潜在转移有一定相关性。2.3铁调素与CKD炎症关系CKD患者中普遍存有贫血、铁代谢紊乱、微炎症状态，有研究表示CKD患者尿中铁调素含量有一定增高[19]。还有建立慢性炎症的小鼠试验研究表示[20]，肝铁调素mRNA比正常小鼠多6倍，且血清铁水平、血红蛋白有显著下降。综合此些研究来看，都说明炎症可导致铁调素表达上调，进而可导致肠道的铁吸收变弱，从而引发贫血。其机制主要是人类机体若发生感染、炎症等，机体内部部分炎症因子会增多，例如IL-6可明显增多，IL-6能够与信号传导，可与转录活化因子3相结合，而铁调素基因的启动子含有磷酸化的转录活化因子3二聚体结合位点，可激活铁调素转录活化因子，能够促使肝细胞铁调素mRNA表达增加，FP1降解，导致铁吸收减弱、铁释放减弱，从而造成贫血。此外，也有研究表示如IL-26、IL-21α、IL-21β、IL-1α、IL-1β等因子同样能刺激铁调素mRNA表达[21]，肿瘤细胞因子α可以下调铁调素表达，但机制尚不够明确。目前有报道证实铁调素的血清浓度与eGFR（上皮生长因子细胞增殖和信号传导的受体）为负相关[22]，目前有研究表示[23]，维持性血透、非血透的终末期肾疾病患者血清铁调素水平显著高于健康人（P＜0.05），维持性血透患者血清铁调素水平显著高于非血透患者（P＜0.05）。而从CKD患者的肾脏功能来看，其肾脏滤过功能均会发一定程度的降低，导致患者铁调素在肾脏的排泄率变低，而在血液中的累积率变高，导致铁吸收出现障碍，铁利用受到阻碍，造成贫血加重。多数CKD患者尤其是血透患者机体通常处于微炎症状态，前述也表示炎症可上调铁调素mRNA表达，使CKD患者铁缺乏加重，EPO的治疗疗效受到不利影响，贫血加重。CKD患者检测中发现铁调素增高，其并不意味着EPO需要增加，CKD患者铁调素水平增高则可能是“EPO抵抗”的潜在标志。CKD患者肾功能减退过程中，铁调素可在机体内蓄积，若对患者实施透析治疗，在治疗过程中无论透析方法的差异，均会造成对患者残余肾功能不同程度的不利影响，可导致患者铁调素清楚受到不同程度的不利影响，但从其机制来看，尚无法明确。CKD患者铁调素的表达过程的研究，在目前也非常有限。3.结语铁调素属于人体内参与铁代谢的重要调节激素，铁调素水平变化可作出对临床疾病诊断的重要参考指标，具有重要临床诊断价值，尤其是针对CKD患者的诊断，因该类患者机体发生特殊的病理生理改变，患者体内铁调素水平出现一定程度变化，铁调素参与了患者贫血、铁代谢调节，研究CKD患者铁调素调控及作用机制对防治CKD疾病及肾性贫血有重要意义。而肾细胞癌患者肿瘤组织铁调素mRNA高表达与肾细胞癌潜在转移有一定相关性，检测血清CKD可能作为该类肿瘤转移的一项检测指标。参考文献[1]Scarano,S.,Vestri,A.,Ermini,M.L.etal.SPRdetectionofhumanhepcidin-25:Acriticalapproachbyimmuno-andb