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慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常饶慧湖南省人民医院肾内风湿免疫科CKD-MBD概念以往用语：“肾性骨病”和“肾性骨营养不良”，未能很好地包含钙、磷代谢紊乱的内容。2005年K/DIGO提出统一用语为“慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常”（ChronicKidneyDisease-MineralandBoneDisorder，CKD-MBD）。病因和发病机制维生素D代谢异常继发性甲状旁腺功能亢进铝中毒其他：透析方式，透析液，透析膜，透析相关性淀粉样变，糖皮质激素，性激素等。肾脏是合成维生素D活性代谢产物1,25-(OH)2D3的主要器官。维生素D的重要作用在于维持正常的钙磷乘积，保障骨矿化。慢性肾衰时体内1,25-(OH)2D3水平降低，其血浆水平与肾小球滤过率存在直接关联。慢性肾衰患者存在1,25-(OH)2D3抵抗，生理剂量的1,25-(OH)2D3不能逆转已经形成的骨软化，需超剂量的1,25-(OH)2D3才能改善临床症状和生化指标。MartinezI,SarachoR,etal.NDT1996,11Suppl3:22-28CKD病程与活性维生素D的关系病因和发病机制维生素D代谢异常继发性甲状旁腺功能亢进铝中毒其他：慢性肾功能不全早期即出现PTH升高，升高幅度与肾损害程度一致1,25-(OH)2D3缺乏及血磷浓度升高导致血钙水平降低是刺激PTH分泌的重要因素甲状旁腺细胞的钙调定点上移是慢性肾衰患者PTH分泌增加的另一因素PTH通过骨细胞上的受体提高破骨细胞的数量和活性，促进骨吸收，并通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分解使成骨细胞和成纤维细胞增加，促进纤维组织形成促进骨质中钙溶解，增加肠道及远端肾小管对钙的重吸收，同时促进尿磷排泄，使血钙浓度升高，血磷浓度降低病因和发病机制维生素D代谢异常继发性甲状旁腺功能亢进铝中毒其他：CKD-MBD表现是全身性疾病，常具有下列一个或一个以上：1.钙、磷、甲状旁腺激素（PTH）或维生素D代谢异常，继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)；2.肾性骨营养不良(ROD)：骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常；3.血管或其他软组织钙化。SHPTPTHPTH加重Ca.P代谢异常皮肤搔痒贫血神经系统异常心、血管病变骨吸收增加，陷窝形成纤维组织增生新骨形成也增加骨痛，骨骼畸形全身多脏器损害转移性钙化继发性甲状旁腺功能亢进症SecondaryHyperparathiyroidism(SHPT)糖尿病、甲旁减、钙、钙三醇、铝肾性骨营养不良磷、甲状旁腺功能亢进低转运骨病高转运骨病低转运性骨病：主要特点为骨形成率降低组织形态学有两种表现：骨软化或骨再生不良。高转运性骨病：组织表现为纤维性骨炎，即甲状旁腺功能亢进性骨病；也可表现为混合型骨病。甲状旁腺功能亢进性骨病：骨形成率高骨矿化率高组织学特征：骨小梁周围出现大量的纤维化，伴成骨细胞和破骨细胞活性增加。破骨细胞数量和吸收表现均明显增加，破骨细胞穿入骨小梁形成大量吸收腔隙。并非所有的慢性肾衰竭病人(包括透析前或开始透析治疗后)都出现继发甲旁亢，当GFR60ml/min时，可能出现大约39%的透析病人iPTH水平在正常值的2-3倍以上。继发甲旁亢发生的主要危险因素进入透析治疗时间长女性长期高磷血症SHPT临床表现中轻度SHPT没有症状，重度可以出现-退缩人综合征或/和面部畸形骨痛、关节不适、瘙痒、骨骼畸形当有转移性钙化如钙沉积在关节周围可出现关节的炎症、疼痛及僵硬体征：骨骼触痛SHPT实验室检查血清总钙及游离钙通常降低或正常血清磷水平升高甲状旁腺激素水平升高(正常值10-65pg/ml）骨特异性碱性磷酸酶水平升高骨钙素（Osteocalcin)水平升高甲旁亢时骨膜下骨吸收/侵蚀，主要发生于中指、锁骨远端和胫骨近端X线表现X线表现假性骨折即Looser带或Mikman征是软骨病的特征性X线表现，常见于骨盆和肋骨。X线能有效发现转移性钙化双能X线吸收术用于检测头颅局部骨密度对诊断甲旁亢相关的骨病有一定帮助。、腹部X线是检测成人血管钙化的简单、廉价的方法，可见到主动脉钙化。异常骨改变-骨骼畸形骨软化及继发性甲旁亢均可致骨骼畸形。骨盆口呈“心形”，四肢关节干骺端增宽、骨性关节面呈毛刷状改变,胸廓畸形呈鸡胸状，颌面骨呈“狮面”样改变。头颅骨板樟增厚，背景“盐和胡椒”或“虫蛀”样现象超声检查继发性甲旁亢时甲状旁腺增殖，体积增大。高分辨超声仪器可清晰、准确地测定甲状旁腺的大小，并且能够为穿刺和局部注射药物提供定位和引导。骨病理肾性骨营养不良类型的明确与鉴别，需要行骨活检对骨转运、骨矿化及骨容量等进行检测。双四环素标记骨活检是确定骨转化状态异常的最有价值的诊断方法，但它有创伤性，且不易操作，目前尚不普及。腹透患者的治疗降低血磷维持血钙水平药物治疗－活性维生素D的应用介入治疗－甲状旁腺组织注射酒精或1,25(OH)2D3；甲状旁腺切除术(次全及全切术加自体移植)始终贯穿充分透析高血磷症是加剧SHP进展的重要因素，控制高血磷可以延缓、减轻SHP的过程高血磷对机体的不良影响高血磷可刺激PTH分泌高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生高血磷抑制肾脏1-α羟化酶活性，拮抗1.25(OH)2D3对PTH的抑制作用。高血磷可使Ca、P乘积增高，当65易出现转移性钙化GFR小于15ml/(min.1.73m2)或行透析治疗的患者，血磷水平不超过5.5mg/dl，钙磷乘积应55mg2/dl2。饮食控制（奶，豆，内脏，肉，可乐）磷的摄入：900mg/天使用磷结合剂磷的结合剂：碳酸钙（含钙40%）碳酸镧(不含钙)醋酸钙（含钙25%）司维拉姆(不含钙)高钙血症或合并严重血管钙化或其他软组织钙化的患者：使用不含钙结合剂确保合适的剂量及餐中服用维持血钙在正常水平的低限低血钙血钙2.1mmol/L且iPTH高于靶目标有低钙临床表现者口服钙剂或VitD治疗，元素钙应达到1-1.5g/天高钙血症减少或停用钙剂或VitD使用低钙PD液K/DIGO推荐透析液钙水平不超过1.25-1.5mmol/L控制PTH水平活性维生素D是治疗SHPT的重要药物有利于高转运性、高PTH型骨病的治疗有利于全身其它脏器损害的好转活性维生素D应用不当，会导致PTH过度抑制，ABD发生率（Adynamicbonedisease)血钙、磷过高，CaXP过高，转移性钙化CKD3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围（3期70pg/ml,4期110pg/ml，5期300pg/ml）治疗前纠正钙、磷水平异常，使Ca×P55mg2/dl2（4.52mmol2/L2）I、适应症活性维生素D应用我国专家共识II、使用方法小剂量持续疗法主要适用于CKD3、4期,轻度继发性甲旁亢患者或CKD5期，中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段用法：0.25ug~0.5ug，每天1次，口服大剂量间歇疗法（冲击疗法）：主要适用于CKD5期，中重度继发性甲旁亢患者也可用于小剂量持续治疗无效的CKD3、4期患者根据国内的研究数据，应用的剂量少于国外推荐的剂量，可能与国人体格相对较小有关。最好夜间睡眠前肠道钙负荷最低时服药，高钙血症发生率低而同样能达到抑制甲状旁腺分泌PTH的作用。用法PTH300-600pg/ml,0.5－1.5ug,每周2－3次，口服PTH300-500pg/ml,1－2ug，每周2次（2－4ug/w）PTH600-1000pg/ml,2－4ug，每周2－3次，口服PTH500-1000pg/ml,2－4ug，每周2次（4－8ug/w）PTH1000pg/ml,3－7ug，每周2－3次，口服PTH1000pg/ml,4－6ug，每周2次（8－12ug/w）大剂量间歇疗法的疗效评价第1月第2月第3月目的：对比常规剂量（0.25ug/天）与两种冲击剂量（2ug每周2次，4ug每周2次）对继发性甲旁亢的疗效杜学海等，肾脏病与透析肾移植杂志1998，7（3），230-234杜学海,张凌等，肾脏病与透析肾移植杂志1998，7（3），230-234III、剂量调整若iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的25-50%，或隔日服用。根据iPTH水平调整剂量，最终选择最小剂量维持PTH在目标范围.若iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的25-50%。治疗4－8周后iPTH仍无下降，可继续加大剂量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法.原则上应以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P在合适的目标范围，并避免不良反应。IV、目标范围分期PTH目标范围钙、磷维持水平Ca*P3期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl**(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)根据CKD的不同分期，要求PTH维持相应目标范围，同时血Ca、P维持相应的正常水平*血钙应以矫正钙浓度为标准矫正钙＝血清总Ca＋0.8×(4-白蛋白浓度g/dl)**CKD5期患者血Ca.P.浓度应尽量接近目标值的低限为佳。钙磷乘积：Ca×P55mg2/dL2(4.52mmol2/L2)V、监测CKD分期监测频率PTHCaP3、4期6月内至少1次/3月6月后1次/3月3月内1次/月3月后1次/3月3月内1次/月3月后1次/3月5期3月内至少1次/月3月后1次/3月1月内1次/2周1月后1次/月1月内1次/2周1月后1次/月•治疗的初期，PTH尚未达到目标范围、活性维生素D剂量尚未稳定及目标值变化大时，监测频率需增加；•反之可适当延长监测间隔时间。平均约1-3月检测1次。SHPT对活性维生素D低反应？对活性维生素D有反应，通常在用药后的6-8周,iPTH水平下降大约30%-50%无反应高磷血症伴有甲状旁腺结节增生的病人，其甲状旁腺上维生素D受体的表达减少抑制PTH的其它药物活性维生素D类似物不增加血清钙及磷水平钙敏感受体激动剂降低血清中钙及PTH水平方便含钙磷结合剂的应用——西那卡塞低钙血症是禁忌证介入治疗指征:甲状旁腺注射酒精和甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植经治疗仍不能控制的有严重症状的纤维性骨炎顽固的高钙血症、转移性钙化钙化防御严重瘙痒，有甲旁亢证据纠正酸中毒也是很重要的慢性代谢性酸中毒使骨中磷灰石、钠和钾盐含量减少；酸中毒可导致骨细胞功能发生改变，例如与成骨相关的基质基因表达被抑制，同时伴有破骨活性的增强；酸中毒可减少肾脏近端小管1,25-(OH)2D3的合成，进而影响饮食中钙的吸收；酸中毒使血中离子钙、PTH和1,25-(OH)2D3的稳态平衡关系发生改变，是骨溶解加剧。K/DOQI关于慢性肾脏病的骨代谢及其疾病的临场实践指南建议，血清CO2CP应维持在≥22mmol/L。ROD治疗的目的１、控制血清磷的水平２、将血清钙维持在正常水平，并减少钙负荷３、抑制甲状旁腺过度增生４、抑制继发性甲旁亢５、防止或逆转治疗的并发症防止ＶＤ引起－Ｃａ增高－Ｐ潴留早期治疗，避免严重ＳＨＰＴ掌握合适剂量的ＶＤ避免ＰＴＨ过度抑制－ＡＢＤ治疗的是肾性骨病，调节的是Ca、P、PTH，影响的是全身脏器活性维生素D的应用：注意早、小、目标、持久战早：早期。ROD的监测要早，治疗要早。小：适当。活性维生素D剂量要从小（剂量）开始，并以相对小的剂量维持在治疗目标。目标：治疗前，治疗中，都不要忘记我们的目标范围PTH不要抑制过度，Ca，P之值不要维持过高。持久战：部分病人冲击时间可达1年，要坚持治疗,达标后也要追踪.当前，ROD的治疗尚不能令人满意，有待我们共同关注，不断完善，不断提高。总结