慢性阻塞性肺疾病合并肺间质纤维化的研究进展

慢性阻塞性肺疾病合并肺间质纤维化的研究进展2013-02-2820:26来源：国际呼吸杂志作者：宫海艳等字体大小-|+1概述慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种具有气流受限特征的疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。近来对我国北部及中部地区农村102230名成年人调查，COPD约占15岁以上人口的3%，患病率之高十分惊人。间质性肺疾病（interstitiallungdisease，ILD）是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的肺部弥漫性疾病，通常亦称作弥漫性实质性肺疾病。ILD不是一种独立的疾病，它包括200多个病因，尽管每一种疾病的临床表现、实验室和病理学改变有各自的特征，然而，它们具有一些共同的临床、呼吸病理生理学和胸部X线特征，表现为渐进性劳力性气促、限制性通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变，所以说ILD是多种原因引起的急慢性肺部疾病的共同结局。近年来，ILD发病率日渐增高，随着对该类疾病研究的不断深入，发现多数ILD病变在累及肺间质的同时，也常累及肺实质（肺泡腔、肺泡上皮细胞）、肺毛细血管内皮细胞和细支气管等，而出现如肺泡炎、肺泡腔内蛋白渗出等肺实质改变，当肺泡壁炎症进一步发展时，则累及间质，发生不可逆性肺间质纤维化（PIF），甚至蜂窝肺，导致呼吸功能衰竭面死亡，其发病率及病死率的逐年增高已引起学术界的广泛关注，对其进行深入研究已成为每年国际呼吸病会议讨论的热点，但突破性的研究进展仍有待时日，尚存在的瓶颈问题包括病因不清、发病机制复杂、病情多呈进行性进展、临床缺乏早期诊断手段、缺乏有效的治疗措施等。COPD和PIF分别属于阻塞型和限制型肺疾病，各有其自身病理及影像学特征。传统观点认为，COPD与PIF是两种相互独立、不能共存的疾病类型，在临床特点、病理变化、治疗及预后等方面均截然不同，常互为鉴别诊断。近年来研究发现，在COPD后期PIF改变逐渐取代肺气肿的固有变化，病理学及影像学研究证明COPD发展过程中肺纤维化是一种极为常见的病理改变，肺间质和肺泡纤维化是病变随病程向肺组织深处发展的结果，PIF倾向是COPD发展的必然趋势和病理结局。双重的病理改变严重破坏肺组织结构致严重的缺氧和弥散功能障碍，使COPD病情恶化加速。2发病机制目前认为COPD合并PIF发生机制是支气管、肺反复感染，通过炎症和免疫细胞系统的间接作用而引起的修复反应。PIF的形成是许多慢性肺疾病的共同结局，其病理特点是长期肺部炎症导致肺泡持续损伤。2.1修复损伤学说一般认为支气管-肺反复感染引起的慢性炎症损伤和修复反应中任一环节异常都可能导致过量的细胞外基质（ECM）沉积、肺实质结构破坏和肺纤维化。一些区域表现为高度增生活跃的纤维化，则由于连续的急性肺泡损伤。在细支气管发生急、慢性炎症反应时，由于其具有壁薄、腔小、外膜与周围肺组织间没有潜在性腔相隔的特点，使细支气管解剖形态发生窄、宽、扭曲变形，炎症病变就有累及管壁全层并向周围肺组织扩散的可能，逐渐波及细支气管及肺泡，细支气管管壁炎症细胞浸润、充血、水肿、黏膜变性坏死和溃疡形成，其底部有肉芽组织，逐渐出现机化纤维组织增生，导致管腔狭窄，于气道慢性损伤和修复过程中发生肺纤维化。由此形成以慢性细支气管炎灶为中心的肺气肿和肺间质纤维化，故纤维化主要发生在支气管各级分支，特别是Ⅳ级以下的支气管分支周围，严重时可出现管壁周围灶性结节和肺泡壁的灶状纤维化，也是慢性细支气管炎和细支气管周围炎发展的必然结局和COPD的肺部病变特征。COPD可能因长期吸入烟等有害物质或反复合并肺部感染引起的炎症反应或肺间质免疫复合物沉积等，均会诱发致纤维化细胞因子产生，是形成慢性肺纤维化的主要因素。香烟烟雾中的氧化剂、毒性化合物及细菌等炎性刺激导致肺泡上皮细胞炎性破坏及基底膜破坏。在修复损伤反应中，成纤维细胞通过受损的基底膜移行到这些部位，增生并转化为肌成纤维细胞，形成成纤维细胞灶和产生大量ECM，裸露的损伤部位就是启动修复反应的部位和成纤维细胞灶形成的部位。肺泡上皮细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等参与炎症过程，蛋白酶一抗蛋白酶失衡和氧化应激作用加上反复感染等诸多因素的影响，最终使周围气道上皮化生和纤维化。随病情发展胶原增加，过量ECM沉积；成纤维细胞灶的肌成纤维细胞互相平行排列，使其具有收缩牵拉肺结构的作用；众多炎性细胞炎性介质参与下气道黏液过度分泌、气道壁平滑肌的增厚、小气道狭窄、肺间质弹性纤维断裂、肺泡腔扩大等不可逆性病理改变；肺实质结构损伤加上肺动脉高压的作用，上述变化最终导致肺组织结构重塑，出现网格样、蜂窝样变化，从而造成COPD患者肺泡弥散面积、弥散时间和厚度改变，致使患者肺弥散功能降低，通气/血流比例失调，加重患者缺氧状态，导致低氧血症/呼吸衰竭的发生。2.2炎性细胞烟雾等有毒粉尘作为COPD及PIF发病的共同危险因素，也是引起COPD合并PIF的原因。动物实验结果显示，将犬暴露于香烟烟雾中既可引起肺气肿，又可引起肺纤维化，且纤维化的程度与香烟烟雾暴露的时间及量成正比。香烟烟雾可以趋化中性粒细胞进入肺泡，嗜天青颗粒中含有多种酶，弹性蛋白酶活性增加可以降解ECM大部分组分，从而导致COPD。已知肺纤维化过程中肺泡巨噬细胞可以释放多种炎性介质和细胞因子，引起肺组织增生。而COPD在病变发展过程中有肺泡巨噬细胞、中性粒细胞等参与，炎症细胞被激活释放炎性介质，破坏肺的结构。此外，巨噬细胞募集到炎症部位并激活常驻的肺泡巨噬细胞释放金属蛋白酶，一旦接触细胞膜或ECM就可发挥溶解基质和弹性纤维作用。另外，与气道损伤有关的成熟T细胞在COPD的发病过程中除其自身细胞毒性作用外，还通过其细胞因子与其他细胞相互作用，以尚未明确的作用机制协同导致COPD的发生、发展。而目前PIF的机制也存在2种学说，即炎性反应启动途经及肺泡上皮损伤与异常修复启动途径，均同COPD造成的肺实质损伤机制有相似之处。2.3细胞因子由炎性细胞分泌并且对炎性细胞起调节作用的细胞因子与成纤维细胞移行、增殖、表现型变化和ECM重塑有关，促进肺纤维化形成。研究证明白介素6（IL-6）参与早期肺泡炎和后期肺纤维化的形成，而肿瘤坏死因子α（TNF-α）在早期的肺泡炎症及晚期的纤维化形成及维持中也起重要作用。此外还有学者研究发现氧自由基和清除氧自由基的酶系统的失衡是其发病机制之一。动物实验研究结果表明，结缔组织生长因子（CTGF）在COPD形成过程中早期高表达，并早于肺的结构重塑性改变，提示CTGF可能参与了COPD的早期纤维性改变，且随着吸烟时间的延长CTGF蛋白表达量有明显的增加。此外，纤维原性细胞因子如转化生长因子β1（TGF-β1）、血小板源性生长因子、胰岛素样生长因子-1、IL-4、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、内皮素-1都能启动上皮细胞和成纤维细胞的交互反应，促进成纤维细胞移行到损伤处，并增生和转化为肌成纤维细胞，形成成纤维细胞灶和产生大量ECM。总之，成纤维细胞、炎症细胞、免疫细胞、肺泡上皮细胞及其分泌的介质和细胞因子在引起肺间质纤维化的发病上起重要作用。3诊断COPD合并PIF的临床表现介于其两种病变之间，而COPD和PIF各自的临床特点不明显；在临床上其诊断过程应结合吸烟等高危因素史、临床症状、体征、肺功能和弥散功能检查、肺CT或高分辨率CT（high-resolutioncomputedtomography，HRCT）、肺泡灌洗及肺活检等综合判定。3.1病史、临床表现①主要根据吸烟史及可能接触职业粉尘、化学物质、空气污染物的暴露史为诊断提供线索；②症状常无特异性，典型的表现为患COPD多年后，在慢性咳嗽和（或）咯痰的基础上出现气短、呼吸困难进行性加重，且呼吸困难类型逐渐由呼气性转变为浅而快的混合性呼吸困难，待除外感染、左心衰竭、肿瘤等原因后症状仍不能及时缓解，伴有难以用其他原因解释的低氧血症，而二氧化碳潴留没有单纯COPD明显；③体征：部分患者肺部听诊时可于吸气末期在肺底部闻及Velcro音，常与呼吸音增粗和（或）湿性啰音并存，随病情发展可出现发绀、杵状指（趾）。3.2动脉血气分析与肺功能测定①COPD合并PIF时动脉血气分析特点为低氧血症尤其明显，面二氧化碳潴留不如单纯COPD患者严重，因为单纯COPD时随病情发展，肺泡持续扩张，回缩障碍，残气量增多，肺气肿的加重亦导致大量肺泡周围的毛细血管受膨胀肺泡的挤压而退化，致使肺毛细m管大量减少，肺泡间血流量减少。如此，肺泡及毛细血管大量丧失，弥散面积减少，产生通气与血流比例失调，导致通气与换气功能障碍，由此可引起缺氧和二氧化碳潴留，发生不同程度的低氧血症和高碳酸血症。②肺功能检查中单纯COPD患者因为肺组织的弹性回缩力下降及气道陷闭，呼吸流速是降低的，但在合并PIF时弹性回缩力及呼气流速是增加的；前者的肺总容量因为气道高压及局限性空气陷闭而明显增加，后者却因为肺组织瘢痕形成及皱缩而减少，故多为混合性通气功能障碍；单纯COPD患者弥散功能障碍一般较轻，因为肺气肿时肺泡壁破坏、融合，血管纤维化和闭塞，可造成肺弥散面积、时间、弥散距离的改变，引起通气血流比例失调，使得肺弥散功能降低，但在合并PIF时不仅有肺气肿的病理改变，同时由于肺泡外膜纤维性增厚，使DLCO更进一步下降。3.3影像学检查3.3.1X线胸片虽然胸片是传统的影像学诊断方法，但由于影像重叠而使病灶显示不清，对COPD合并PIF的灵敏度及特异性均较低，胸片所见常无特征性，其主要功能用于除外COPD合并并发症的检查，且胸片异常的严重程度与症状轻重及肺功能受损程度无相关性，部分患者的肺部病理改变和临床症状已较明显，而胸片却可无异常；或者随着病变发展除具有双肺透过度增强、桶状胸等肺气肿征象外，可表现为弥漫点状、结节状、网格、蜂窝状影等肺纤维化征象。3.3.2HRCT在COPD合并PIF时，CT特别是HRCT能更细致地观察到肺内结构，被认为是无实体病理标本时，能直视肺内形态学变化的最佳手段。HRCT采用1～1.5mm的薄层扫描，降低了传统的CT10mm平均容积效应，高空间频率算法重建提高了组织微细结构的分辨率，使其分辨率优于普通X线胸片及常规CT检查。正是因为HRCT具有上述优点，近年来成为检查PIF的重要手段，尤其在疾病中晚期，根据胸部HRCT的特异性表现，结合临床症状和体征可以作出特异性及准确性均较高的诊断。COPD合并PIF者HRCT表现为：①同时具备肺气肿及PIF表现且肺气肿程度愈重，间质纤维化程度愈重；②PIF主要分布在双肺中下肺野和外带，以支气管血管束变细为常见，支气管壁增厚，支气管血管束边缘毛糙和扭曲变形；③肺周围间质异常，小叶间隔增厚，胸膜下线，小叶内间质增厚，磨玻璃影；④牵张性支气管扩张及蜂窝状改变为PIF的不可逆改变。3.4组织病理学检查经支气管肺活检（transbronchoscopiclungbiopsyTBLB）、经皮穿刺肺活检、外科肺活检（SLB，包括胸腔镜或开胸肺活检）获取肺组织进行病理学检查，是诊断PIF的重要手段。TBLB的创伤性小，费用较低，目前在临床上应用较多，但同样也因取得的肺组织很小（直径1～2mm），不能全面观察肺泡炎的范围和程度，确诊率较低，应与其他检查联合进行。经皮穿刺肺活检并发气胸的可能性较高，并且因取材过小，不易作出病理诊断，较少在PIF中使用，因其可并发气胸和出血，操作前应掌握好适应证。SLB中，经胸腔镜肺活检创伤较小，并发症较少，可取得2cm×2cm以上大小的肺组织，病理检查确诊率达90%～100%，可满足临床诊断需要；开胸肺活检的创伤性和并发症及上述微创方法的日益广泛应用，使得开胸肺活检的必要性大大降低；如需SLB应在治疗前进行。应根据HRCT所见精确地确定活检部位，把中间异常区域或毗邻已形成蜂窝旁的比较正常的肺区域作为取活检的靶位，以明确诊断；其风险性相对较小，很多报道显示其死亡率不足2%，并发症的发生率为5%～10%。目前，由于肺组织活检为有创性检查且费用较高，未被患者广泛接受，因此未能作为