成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)

LADA——一种并不少见的糖尿病江苏省中西医结合医院内分泌科谢绍锋命名及研究历史流行病学发病机制诊断特点治疗主要内容命名及研究历史流行病学发病机制诊断特点治疗主要内容•什么是LADA?成人迟发自身免疫糖尿病缓慢起病1型糖尿病隐匿性1型糖尿病1.5型糖尿病成人隐匿型自身免疫糖尿病问题互动1患病率(%)糖耐量异常糖尿病2.53.23.24.89.711.0024681012199419962007-2008YangWY,etal.NEnglJMed,2010,362(12):1090-1101.中国糖尿病及糖耐量异常患病率1型糖尿病免疫介导型特发型2型糖尿病其他特殊类型糖尿病：8类妊娠糖尿病糖尿病病因学分类(1999WHO)命名•成人迟发自身免疫糖尿病late-onsetautoimmunediabetesofadulthood•缓慢起病1型糖尿病slowonsettype1diabetes•隐匿性1型糖尿病latenttype1diabetes•1.5型糖尿病typeoneandahalfdiabetes•缓慢进展的胰岛素依赖型糖尿病slowlyprogressiveinsulindependentdiabetesmellitus，SPIDDM命名•成人隐匿型自身免疫糖尿病LatentAutoimmuneDiabetesinAdults，LADA•非胰岛素依赖性自身免疫糖尿病notinsulinrequiringautoimmunediabetes，NIRAD•成人自身免疫糖尿病autoimmnuediabetesofadulthood，ADALADA研究历史1977年英国Irvine等首先观察到部分成年非胰岛素依赖性糖尿病患者血胰岛细胞抗体(ICA)呈阳性，且大多数为非肥胖者，易出现口服降糖药继发失效而需改用胰岛素治疗鉴于其临床表现介于NIDDM与IDDM之间，80年代有学者称其为1.5型糖尿病LADA研究历史同期芬兰Groop等报道ICA阳性的NIDDM患者血清C肽水平降低，HLA-DR3和DR4频率增加，随访观察其β细胞功能持续下降，并称之为隐匿性或迟发性1型糖尿病1990年美国Baekkeskov等首次证明了IDDM胰岛64kD抗原的本质是谷氨酸脱羧酶(GAD)，并建立了其抗体GAD-Ab的免疫沉淀酶活性分析方法1993年澳大利亚Tuomi等检测了一组成年发病的NIDDM患者的GAD-Ab,发现其具有较高的阳性率，并将此类糖尿病命名为LADALADA研究历史2001年，德国Lohmann报道1）ICA和GAD-Ab皆阳性2）高滴度GAD-Ab的LADA患者LADA-1型3）临床特征更类似1型糖尿病1）单个抗体阳性2）抗体低滴度LADA患者LADA-2型3）临床表现接近2型糖尿病LADA研究历史命名及研究历史流行病学发病机制诊断特点治疗主要内容•你认为LADA在中国糖尿病患者的比例占多少?5%5%~10%10%问题互动2流行病学资料LADA占DM患者的2%~12%男女发病没有显著差异2.35.64.83.81欧美国家LADA患病率（%）芬兰英国意大利美国LADA患病率LADAChina多中心协作研究6.26.15.95.75.85.966.16.26.315岁以上18岁以上30岁以上不同年龄切点LADA患病率比分率（%）•中国25个城市共46个中心联合进行•调查了5128例15岁以上初诊2型糖尿病患者命名及研究历史流行病学发病机制诊断特点治疗主要内容LADA发病机制•始动因素(病毒或抗原等)遗传倾向的B淋巴细胞••T淋巴细胞亚群受损自身免疫调控失常(HLA等)••抗体产生(ICA等)胰岛β细胞破坏••胰岛素分泌减少••LADA产生命名及研究历史流行病学发病机制诊断特点治疗主要内容•①年龄•②病程•③体重指数(BMI)•④胰岛β细胞功能LADA诊断特点•⑤慢性并发症•⑥易感基因标志•⑦体液免疫•⑧细胞免疫•⑨组织病理学•你认为LADA发病年龄一般多少?大于18岁大于30岁15~69岁问题互动•你认为LADA患者BMI一般多少?小于2424~30不确定问题互动1、年龄•关于LADA的起病年龄，报道不一，从15～69岁不等，其中以30岁最为多见•儿童青少年亦存在缓慢进展的自身免疫糖尿病，称为年轻人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADY）2、病程LADA的发病过程在临床上分为两个阶段：非胰岛素依赖期：临床表现貌似2型糖尿病，而发病6个月内无酮症，血糖短期内可用饮食和或口服降糖药控制胰岛素依赖期：自起病后经半年～数年左右胰岛细胞功能进行性损伤，患者出现口服降糖药继发失效，最终需依赖胰岛素治疗LADA从初诊到发展为胰岛素依赖的时间不一,平均为3～5年3、体重指数(BMI)•既往研究多认为LADA患者较2型DM消瘦，而与1型DM患者相似，但近年来研究显示肥胖并非排除LADA的依据，特别是LADA-2型患者•2004年，欧洲和北美的大规模调查研究亦发现LADA患者的平均BMI在超重甚至肥胖之列BMI25.0kg/m2，与2型DM患者差异无统计学意义4、胰岛β细胞功能•LADA患者因胰岛遭受缓慢免疫损伤，故其胰岛素分泌水平明显低于相同病程下的2型DM患者，大多呈平缓下降，少数长期维持一定分泌水平，部分可在某阶段迅速衰竭5、慢性并发症•微血管并发症患病率：2型DM＜LADA≈1型DM5、慢性并发症•大血管并发症患病率：经典1型DM＜LADA＜2型DM•研究报道，初诊LADA的微血管病变患病率高于同等糖代谢控制状况下的2型DM，而大血管并发症则低于后者，这可能与LADA患者内源性C肽缺乏较重有关LADA与糖尿病慢性并发症•LADA的肾脏并发症低于2型糖尿病•LADA的微血管并发症(视网膜病和神经病变)患病率与2型糖尿病相似LADA与糖尿病慢性并发症LADA微血管并发症(视网膜、肾脏和神经病变)患病率与经典1型糖尿病相似LADA视网膜和肾脏病变与2型糖尿病差异无统计学意义Isomaa等比较了长病程LADA、2型糖尿病和1型糖尿病患者的并发症情况代谢特征•UKPDS研究组报道，抗体阳性与阴性患者的胰岛功能存在差异，LADA患者的C肽水平、血压、体质指数(BMI)、腰臀比(WHR)及甘油三酯均较2型DM低•欧洲ActionLADA多中心研究发现，LADA代谢综合征患病率与1型DM相似，远低于2型DM代谢特征•周智广研究组首先报道了代谢综合征在LADA中的患病率，根据GAD滴度，可将LADA患者分为LADA-1型：体型消瘦，抗体滴度高，较少合并代谢综合征LADA-2型：体型与2型DM相似，抗体阳性但滴度低，多合并代谢综合征•LADAChina调查发现，代谢综合征在LADA中的患病率较2型DM略低，但高于1型DM与正常对照组LADA与糖尿病急性并发症•LADA发生酮症或酮症酸中毒的比例高于2型DM而低于经典1型DM这与LADA的胰岛素缺乏程度及自然病程有关6、易感基因标志•LADA患者可同时存在1型和2型DM的某些易感基因•在中国人群中，HLA-DQ易感基因型频率呈现由经典1型糖尿病、LADA向2型DM的递减趋势•最常见的易感基因单体型为DQA1*03-DQB1*0303DQA1*03-DQB1*0401有别于高加索人群7、体液免疫•LADA在自身免疫反应强度上弱于经典1型DM，是一种自身免疫性疾病•LADA患者体内的多种胰岛自身抗体成为其重要的免疫学特征•通常认为这些抗体阳性反映活跃的自身免疫性胰岛炎，在成人起病的NIDDM诊断为LADA中起决定作用与其他自身免疫病的关系•自身免疫甲状腺病，包括Graves病、桥本甲状腺炎和自身免疫甲状腺功能减退症•LADA可以作为自身免疫多内分泌腺病综合征(APS)的一个组成成分而存在，多为APSⅡ型与其他自身免疫病的关系中国人LADA中•甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)占16.7％•甲状腺球蛋白抗体(TgAb)占6.7％•任一抗体阳性占18.9％•亚临床甲减或甲状腺功能亢进，占27.4％，最常见•推荐在中国LADA患者中常规筛查自身免疫甲状腺疾病7、体液免疫•谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)•蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体(IA-2A)•胰岛素自身抗体(IAA)•胰岛素细胞抗体(ICA)•锌转运体8抗体(ZnT8A)•UKPDS研究显示在不需要胰岛素治疗的DM患者中约10％GADA阳性，6％患者ICA阳性；25～34岁的患者GADA阳性率高达34％，ICA达21％•中国人群大样本研究结果显示，在30岁以上、起病半年不依赖胰岛素治疗的DM患者中GADA阳性率为5.9％，而中国人初诊临床2型DM患者中，IAA阳性率为3.39％7、体液免疫8、细胞免疫•1992年Zavala等发现LADA患者的外周血单个核细胞(PBMC)可抑制大鼠的胰岛细胞分泌胰岛素,证明LADA体内活跃着细胞介导的自身免疫反应•近年，倾向应用固相酶联免疫斑点ELISPOT技术检测PBMC分泌的细胞因子9、组织病理学•经典的1型糖尿病患者存在自身免疫性胰岛炎,表现为胰岛内及其周围淋巴细胞和单核细胞浸润•胰岛炎是自身免疫性糖尿病的一个特征性改变，LADA属于1型糖尿病•有学者利用放射性核素显像技术检测胰岛炎的存在，以早期诊断自身免疫糖尿病LADA诊断标准成年起病诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗胰岛自身抗体阳性早期诊断和干预LADA对于保留残存胰岛细胞功能，延缓慢性并发症具有现实意义鉴别诊断1、与TIDM和T2DM鉴别•胰岛自身抗体阳性作为β细胞自身免疫的标志物，可区分LADA与2型糖尿病•诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素则可与经典1型糖尿病鉴别2、与糖尿病的某些临床亚型鉴别•成人晚发型1型糖尿病：酮症酸中毒和依赖胰岛素治疗出现的早•β细胞衰竭型2型糖尿病：为较重的T2DM，可测定胰岛自身抗体鉴别鉴别诊断•线粒体糖尿病：45岁前发病，母系遗传史，基因突变，常伴神经性耳聋命名及研究历史流行病学发病机制诊断特点治疗主要内容糖尿病共同的治疗目标•严格控制血糖•保护β细胞功能•减少慢性并发症LADA的病因治疗•干预自身免疫以阻止免疫性胰岛β细胞破坏，促进胰岛β细胞再生修复•使β细胞得到休息，减少自身抗原的异常表达，促进残存β细胞修复LADA治疗——胰岛素•抗炎、免疫调节•减轻胰岛炎症•保护胰岛β细胞功能LADA治疗——噻唑烷二酮类药物对LADA患者的有效性尚未获得肯定LADA治疗——双胍类•LADA早期，胰岛素抵抗明显的肥胖患者可以考虑使用•对LADA的免疫破坏、β细胞的保护无效LADA治疗——α-葡萄糖苷酶抑制剂•降低餐后血糖和血浆胰岛素水平，减少胰岛素用量•对LADA的免疫破坏、β细胞的保护无效LADA治疗——免疫调节剂•给予LADA患者注射20ugGAD疫苗两次，第24周时即可获得LADA患者β细胞功能改善，且能保护LADA患者胰岛功能及改善血糖控制达2年之久•常规应用于临床尚需研究LADA治疗——避免使用胰岛素促泌剂•如磺脲类药物，非磺脲类促泌剂刺激胰岛素分泌，增加含有胰岛自身抗原的分泌颗粒的释放，激活针对β细胞的免疫反应，使LADA患者胰岛β细胞功能减退加快小结•LADA命名较多，成人隐匿型自身免疫糖尿病LatentAutoimmuneDiabetesinAdults•LADA占DM患者的2%~12%，男女发病没有显著差异，中国成人初诊2型糖尿病患者中18岁以上LADA患病率为6.1％•LADA研究历史不长，其病因、确切病机尚未明确•LADA诊断标准3项•LADA的治疗策略：应避免使用磺脲类药物谢谢