我国仿制药一致性评价中关于评价方法的选择

目录1.引言...................................................………………………………………………………12.生物等效性试验……………………………………………………………………………………22.1什么是生物等效性试验……………………………………………………………………22.2我国仿制药生物等效性试验所面临的问题……………………………………22.2.1参比制剂难以寻找…………………………………………………………………………22.2.2获得参比制剂困难…………………………………………………………………………22.2.3临床基地资源短缺…………………………………………………………………………22.3我国生物等效性试验所处问题的解决方案……………………………………33.体外溶出度试验……………………………………………………………………………………33.1体外溶出度试验含义…………………………………………………………………………33.2我国体外溶出度试验现状…………………………………………………………………43.2.1溶出媒介单一…………………………………………………………………………………43.2.2参比目录不健全………………………………………………………………………………43.3对我国体外溶出度试验现状的改善建议…………………………………………44.对国外药品一致性评价方法分析…………………………………………………………44.1美国仿制药一致性评价的方法…………………………………………………………44.1.1以生物等效性评价为主……………………………………………………………………44.1.2生物等效性豁免理念………………………………………………………………………54.1.3更加重视体外溶出度试验………………………………………………………………54.2日本仿制药一致性评价的方法…………………………………………………………54.2.1采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验…………………………55.仿制药一致性评价中两种评价方法的联系…………………………………………55.1体外溶出度试验一致，则体内生物等效性多数情况下一致…………55.2体外溶出度不一致，则体内生物等效性多数情况不一致………………65.3体外溶出度试验与BE试验两种评价方法相辅相成………………………65.4仿制药一致性评价两种方法的内在联系…………………………………………66.我国仿制药一致性评价的选择………………………………………………………………77.结束语………………………………………………………………………………………………………7参考文献………………………………………………………………………………………………………8我国仿制药一致性评价中关于评价方法的选择问题许国瑞【摘要】2016年03月05日，国务院发布开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见，为我国仿制药一致性评价提出政策导向。本文从仿制药一致性评价方法出发，通过介绍我国对一致性评价方法选择的困境，国外一致性评价方法的选择以及两种评价方法的内在联系，为我国仿制药一致性评价选择合理的评价方法提出建议。【关键词】仿制药一致性评价；评价方法；生物等效性；溶出度Genericsconsistencyevaluationinourcountryaboutthechoiceofevaluationmethod[Abstract]March05,2016,promulgatedbythestatecounciltocarryoutthequalityofgenericdrugsandcurativeeffectofconsistencyevaluationopinions,putforwardpolicyguidanceforgenericsconsistencyevaluationinourcountry.Thisarticleembarksfromthegenericconsistencyevaluationmethod,throughtheintroductionoftheplightofconsistencyevaluationmethodinourcountry,foreignconsistency,theselectionofevaluationmethods,twomethodsofevaluationofinnerlink,forourcountrytogenericsconsistencyevaluationtochoosereasonableevaluationmethodsarealsoproposed.【Keywords】genericsconsistencyevaluation;Evaluationmethod;Bioequivalence.dissolution1.引言2012年1月20日，国务院下发的《国家药品安全“十二五”规划》中首次明确提出将开展仿制药一致性评价工作。将对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价。[1]2012年11月，原国家食品药品监督管理局(SFDA)公布了《仿制药质量一致性评价工作方案(征求意见稿)》，2013年2月正式推出《仿制药质量一致性评价工作方案》，旨在通过仿制药质量一致性评价，促进我国仿制药整体水平的提升。2016年3月05号发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》中明确提出国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。目前，我国批准上市的药品有1.6万件，药品批准文号18.7万个，化学药品0.7万种，批准文号12.1万个。[11]这些药物中的绝大多数是仿制药，但总体质量比原研药相差很大，这就使得仿制药一致性评价工作刻不容缓。对仿制药的质量评价，通行的做法是：要求仿制药必须与原研药进行质量对比和生物等效性研究。主要评价方法是体外溶出度试验和体内生物等效性试验，这两项指标是反映药品等效的重要指标。[2]药品一致性评价应合理选用评价方法。药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价，具体品种名单由食品药品监管总局另行公布。2.生物等效性试验（BE试验）2.1什么是生物等效性试验（BE试验）生物等效性试验（BE试验）是仿制药一致性评价中重要的方法，是反映仿制制剂与参比制剂生物等效程度的药物制剂质量控制研究项目，它以生物利用度研究为基础，可以间接预测药物制剂的临床治疗效果。生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验，试验对象为健康男性。生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，以及药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性。2.2我国仿制药生物等效性试验所面临的问题2.2.1参比制剂难以寻找。参比制剂对于生物等效性试验非常关键。2007年之前国家基本药物目录中涉及参比的固体制剂约300个品种，17897个批准文号。但是现在能够按基本方法找到参比制剂的品种最多只占有百分之二十。[13]按照美国仿制药定义与FDA橙皮书中认定参比药品基本原则，仿制药与参比药品必须具有相同的活性成分、给药途径、规格、剂型、说明书。2007年之前申报的新药几乎未做过严格的生物等效性试验，所以现在想要往回找参比制剂的时候，是很难找到原来的参比制剂在哪里。2.2.2获得参比制剂困难。对于目前来说，尽管我们找到了参比制剂，但是如何获得参比制剂也时刻困扰着各个医药企业。一方面来说，有的原研药早就已经退出药品市场，已经几乎找不到原研药，或者很多都被仿制药取代，但是取代的仿制药是否可以作为参比制剂，现在还没有官方说明，政府也没给出合适的解决方案。另一方面，如果其原研药没有在国内上市，参比药品就要从国外购买，这里就涉及一次性进口药品审批。目前，我国一次性进口药品审批有严格的程序和要求，其中一项就是要求提供检测报告。而由于国外处方药监管极为严格，国内企业购买参比药品的渠道一般是药店和诊所，这些机构没有出具检测报告的能力和义务，企业根本拿不到报告。[13]另外，原研企业并不愿意提供参比药品，因为一致性评价完成后，随之而来的可能就是市场互换。2.2．3临床基地资源短缺。CFDA公告《关于药物临床试验数据自查情况的公告》（2015年第172号）涉及到承接人体生物等效性试验和一期临床试验的82家机构。经调研，只有53家临床试验机构表示可以承担BE/一期临床试验。正是因为资源有限，目前有消息称，BE临床价格已经从过去的几千元跳涨到5万元，并还在飙升中。同时，在前期临床数据核查风声鹤唳的背景下，临床基地对一致性评价反应冷淡。[13]2.3我国生物等效性试验所处问题的解决方案2.3.1我国应尽快确定参比制剂目录，唯有确定了参比制剂才能评价该药品与谁相一致。按照完成一批，确定一批的原则，不断完善我国仿制药参比制剂目录。参比制剂最好使用国外原研药，必要时也可以选择经评估的国内标杆产品。当参比制剂难以确定时，企业可以将相关情况和建议报国家食品药品监督管理总局，经征询专家意见后审核确定，或者由行业协会提出和总局推荐的参比制剂，经征询专家意见后审核确定。2.3.2企业确定参比制剂后在向国外购买参比药品。3月10日国家食品药品监督管理总局起草了《关于药物研制过程中所需对照药品一次性进口有关事项的公告(征求意见稿)》征求意见稿》明确其适用范围是：已在中国境外上市但尚未在中国境内批准上市的药品，并用于在中国境内药品注册相关研究中用于对照药品的药品和仿制药质量和疗效一致性评价研究中用于对照药品的化学药品。申报的流程为：申请人按要求准备申请资料，向各省级食品药品监管部门提出一次性进口申请。各省级食品药品监管部门对申请人提出的申请进行审核，并出具审核意见表。但《征求意见稿》对一次性进口药品的使用提出了特别的要求：若申请用于开展药学研究、非临床研究的对照药品，申请人须承诺所进口药品不得用于临床。申请人及实际使用者应负责对照药品的监督使用，并承担使用过程中风险的防范和处理。2．3.3要以企业为主体，政府主导对临床基地的扩大，加大投资力度，建立可以承接人体生物等效性试验的临床机构。合理分配临床基地资源，调动临床基地的积极性，严格监管临床试验作假，确保生物等效性试验的真实性。3.体外溶出度试验3.1体外溶出度试验的含义溶出度是指在规定的条件下，药物活性成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂中溶出的速率与程度，它作为口服固体制剂质量评价的一个重要指标。而溶出度试验是一种控制药物制剂质量的体外检测方法。自1967药典中收载，现行的《中国药典》药品质量控制来说，体外溶出度试验主要有两个作用：一是作为药品质量控制手段，二是制定药品标准。崩解度合格的同一制剂的不同产品，药物溶出度的不同将严重影响药物的生物利用度，因此溶出度试验被列为质量控制的重要内容。[12]3.2我国体外溶出试验现状3.2.1溶出媒介单一。目前，我国仿制药申报的质量标准只要求提供在一种溶媒下的溶出度数据即可，但在实际情况中，某些特定人群，特别是胃酸缺乏者、联合用药和年老体弱者，其胃肠道环境、蠕动等与健康者具有很大的不同。[3]如只研究药品在单一溶媒下的溶出度，只能保证该药品在特定人群胃肠道中的溶出和吸收，并不能保证在各种人群中都能溶出和吸收，也就无法保证对所有人群都有疗效。3.2.2参比目录不健全。早期的仿制药研究中，由于对溶出度试验及溶出曲线比较的重要性认识不足