房颤合并肾功能不全的抗凝治疗.

房颤合并肾功能不全的抗凝治疗•肾功能对房颤患者的影响•在房颤合并CKD患者的循证证据•NOAC在房颤合并CKD患者的临床应用目录2014美国房颤指南超过30%的房颤患者伴发CKDJAmCollCardiol.2014Dec2;64(21):e1-76.表3.房颤医疗保险受益人10大常见并发慢性病≥65岁65岁%%高血压83.0高血压81.1缺血性心脏病63.8缺血性心脏病64.5高血脂症62.1高血脂症60.6心力衰竭51.4心力衰竭59.3贫血症42.3糖尿病53.1关节炎39.8贫血症45.6糖尿病36.5CKD40.3CKD32.3关节炎33.0慢性阻塞性肺病23.2抑郁症33.0白内障22.5慢性阻塞性肺病31.4房颤合并CKD患者的卒中及死亡风险升高14.911.24.12.69.25.93.11.90.02.04.06.08.010.012.014.016.0卒中/死亡死亡卒中大出血6个月时，使用MDRD评估eGFR相对变化下降稳定IntJCardiol.2013Oct12;168(5):4678-84.•队列研究，纳入617例房颤患者，随访2年•目的：旨在研究房颤患者肾功能（估算肾小球率过滤，eGFR）的持续变化对其临床不良事件发生率的影响•主要终点：临床不良事件（卒中或死亡，缺血性卒中，死亡，大出血事件）•结论：肾功能的持续恶化显著增加房颤患者死亡风险*下降：明确的相对变化，eGFR变化≥25%；稳定：eGFR变化25%MDRD：肾病膳食改良试验**P0.05（下降vs稳定）房颤合并CKD患者发生卒中后生存率低IntJCardiol.2013Oct12;168(5):4678-84.MDRD评估6/12个月eGFR下降与eGFR稳定相比，房颤患者缺血性卒中累积存活率低下降：明确的相对变化，eGFR变化≥25%；稳定：eGFR变化25%MDRD：肾病膳食改良试验荟萃分析：CKD增加房颤患者近50%的血栓栓塞风险AmJCardiol.2014Aug15;114(4)_646-53各研究或亚组研究终点事件比重HRIV，随机，95%CIHRIV，随机，95%CIGo2009IS,SE23.6%1.39(1.13，1.71)Hart2011IS,SE10.0%2.00(1.21，3.30)Cha2012IS,US,SE,TIA4.4%3.63(1.56，8.42)Olesen2012IS,SE,TIA31.7%1.49(1.40，1.59)Friberg2012IS,SE,TIA30.2%1.16(1.05，1.28)总共（95%CI）100%1.46(1.20,1.76)异质性：Tauz=0.03；Chiz=24.39，df=4（P0.0001）；Iz=84%整体疗效检验：Z=3.88（P=0.0001）0.20.5125风险更低风险更高注：IS=缺血性卒中；SE=全身性栓塞；US=不明原因引起的卒中；TIA=短暂性脑缺血发作CKD显著增加非瓣膜性房颤患者的血栓栓塞风险(p=0.0001)，尤其是终末期CKD对其影响更加显著(p0.0001)肾功能不全增加房颤患者的卒中和出血风险•大型丹麦队列研究（N=132,372）房颤伴慢性肾病（CKD）患者3.613.5411.216.448.7738.65051015202530354045卒中/栓塞出血事件死亡事件发生率(%/年)无肾病非终末期CKDOlesenJBetal.NEnglJMed.2012;367(7):625–635.HR,1.4995%CI(1.38-1.59)P0.001HR,1.3395%CI(1.16-1.53)P0.001HR,2.3795%CI(2.30-2.44)P0.001众多权威指南推荐房颤合并CKD患者进行抗凝治疗2015中国房颤患者卒中防治指导规范对房颤合并轻-中度CKD患者，可以选择NOACs进行抗凝2012ESC指南优先推荐NOACs作为抗凝药物的选择2015中国心房颤动患者卒中防治指导规范JAmCollCardiol.2014Dec2;64(21):e1-76.EuropeanHeartJournal2012-doi:10.1093/eurheartj/ehs253.2014美国房颤管理治疗指南NVAF合并中重度CKD患者，可以考虑减低剂量的NOACs•肾功能对房颤患者的影响•在房颤合并CKD患者的循证证据•NOAC在房颤合并CKD患者的临床应用目录各研究或亚组研究终点事件比重HRIV，随机，95%CIHRIV，随机，95%CIGo2009IS,SE24.9%0.28(0.16，0.50)Hart2011IS,SE26.2%0.24(0.15，0.38)Cha2012IS,SE,TIA20.5%0.39(0.15，0.99)Olesen2012IS,SE,TIA28.4%0.84(0.70，1.01)总共（95%CI）100%0.39(0.18,0.86)异质性：Tauz=0.56；Chiz=34.75，df=3（P0.00001）；Iz=91%整体疗效检验：Z=2.33（P=0.02）荟萃分析：华法林显著降低AF并CKD患者卒中/SE风险AmJCardiol.2014Aug15;114(4)_646-53注：IS=缺血性卒中；SE=全身性栓塞；US=不明原因引起的卒中；TIA=短暂性脑缺血发作0.20.5125风险更低风险更高非终末期CKD并AF患者中，华法林疗效显著荟萃分析：NOAC较华法林显著降低AF并CKD患者的卒中/SE风险AmJCardiol.2014Aug15;114(4)_646-53终点事件NOA华法林HRHR研究或亚组研究事件总计事件总计比重M-H，混合，95%CIM-H，混合，95%CIConnlly2009IS,HS,US,SE88242857112633.4%0.72(0.52，0.99)Granger2011IS,HE,SE54150269151529.4%0.79(0.56，1.12)Patel2011IS,HS,US,SE77149086145937.2%0.88(0.65，1.18)总共（95%CI）54204100100%0.80(0.66,0.96)总事件数219212异质性：Chiz=0.81，df=3（P=0.67）；Iz=0%整体疗效检验：Z=2.38（P=0.02）0.50.711.52NOA更优华法林更优注：IS=缺血性卒中；SE=全身性栓塞；US=不明原因引起的卒中；HS=出血性卒中非终末期CKD并房颤患者中，NOA较华法林疗效更优(HR0.80,95%CI0.66to0.96,p=0.02)NOAC的药代动力学特点达比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班因素指标IIa（凝血酶）XaXaXa前体药物是否否否给药途径口服口服口服口服生物利用度3-7%66%（~100%食物）50%62%达到Cmax(h)1-32-43-41-2半衰期（h）12-175-139-1410-14肾清除率80%33%27%50%肝代谢：包括CYP3A4否是（清除）是（清除）极少与H2B/PPI同服-12%-30%无影响无影响无影响食物吸收无影响39%无影响6-22%消化不良5-10%无影响无影响无影响Lancet.2015Mar11.pii_S0140-6736(15)60243-4各NOAC体内肾脏代谢及清除途径达比加群阿哌沙班利伐沙班依度沙班HeidbuchelH,etal.Europace.2013May;15(5):625-51.达比加群说明书达比加群较沙班类药物用于肾功能不全患者AUC的增加更明显01234567利伐沙班阿派沙班达比加群较肾功能正常者AUC增加的倍数轻度中度重度1.41.51.21.31.51.41.63.26.4备注：图表数据均基于各自SmPCs.非头对头比较.依度沙班数据目前不可用.1.RivaroxabanSmPC;2.ApixabanSmPC;3.DabigatranSmPC;4.StangierJetal.ClinPharmacokinet.2010;49(4):259–268;利伐沙班是唯一对肾功能不全特定剂量进行验证的NOACROCKETAF1(n=14,264)ARISTOTLE2(n=18,201)ENGAGE房颤3(n=21,105)RE-LY4(n=18,113)具有肾安全性的特定剂量中度肾功能不全患者比例21%15%19%19%中度肾功能不全患者中，关于利伐沙班的研究较其他NOACs更多1.PatelMRetal.NEnglJMed.2011;365(10):883–891;2.GrangerCBetal.NEnglJMed.2011;365(11):981–992;3.GiuglianoRPetal.NEnglJMed.2013;369(22):2093–2104;4.ConnollySJetal.NEnglJMed.2009;361(12):1139–1151ROCKETAF肾功能不全亚组分析：利伐沙班有效保护中度肾功能不全房颤患者累积事件发生率(%)华法林利伐沙班利伐沙班15mg华法林(INR2-3)2.322.77HR0.84(95%CI0.57,1.23)存在风险的患者数利伐沙班1434122611031027806621442275华法林1439126111401052832656455272天事件发生率为每年事件发生百分比基于符合方案治疗人群KeithA.A.Fox,etaL.EuropeanHeartJournaL,2011中度肾功能不全患者数据(CrCL30–49mL/min)基于安全性人群的治疗FoxKAetal.EurHeartJ.2011;32(19):2387–2394.利伐沙班(N=7,111)(%/年)华法林(N=7,116)(%/年)HR(95%CI)p-值(Interaction)主要安全性终点17.8214.2418.2813.670.98(0.84–1.14)1.04(0.96–1.13)0.45大出血4.493.394.703.170.95(0.72–1.26)1.07(0.91–1.26)0.48Hct或Hb下降3.762.543.282.031.14(0.83–1.58)1.25(1.03–1.52)0.65输血2.341.492.001.161.17(0.77–1.76)1.28(0.99–1.65)0.71重要器官出血0.760.831.391.130.55(0.30–1.00)0.74(0.55–0.99)0.39致死性出血0.280.230.740.430.39(0.15–0.99)0.55(0.32–0.93)0.53颅内出血0.710.440.880.710.81(0.41–1.60)0.62(0.42–0.92)0.51ROCKETAF:利伐沙班vs华法林用于合并肾功能不全患者安全性相当利伐沙班更优0.010.1110华法林更优CrCl30–49mL/minCrCl≥50mL/minARISTOTLE:肾功能相关的主要疗效性终点不考虑肾功能因素，阿哌沙班较华法林可降低卒中和全身性栓塞风险HohnloserSHetal.EurHeartJ.2012;33(22):2821–2830.01238050–80≤50阿派沙班华法林HR0.79(95%CI0.55–1.14)HR0.74(95%CI0.56–0.97)HR0.88(95%CI0.64–1.22)卒中或全身性栓塞(%/年)CrCl(mL/min)Interactionp-值=0.705•阿哌沙班给药剂量为5mgbid，具有年龄≥80岁、体重≤60kg、血肌酐≥1.5mg/dl(133µmol/L)中任意两种情况者应减少用量，给予阿哌沙班2.5mgbid。•肾功能对房颤患者的影响•在房颤合并CKD患者的循证证据•NOAC在房颤合并CKD患者的临床应用目录EHRA指南：推荐对房颤患者进行定期肾功能检查•推荐应对患