房颤的抗心律失常药物治疗

房颤的抗心律失常药物治疗首都医科大学附属北京安贞医院汤日波一、概述房颤为最常见的持续性心律失常。研究显示，房颤患病率逐年增加，房颤可增加脑卒中风险2-7倍，增加死亡率2倍。如ppt3图表所示房颤患者生活质量降低与心梗后患者、心衰患者相似。二、房颤的治疗策略如ppt3图表所示为房颤的治疗策略示意图。房颤的治疗策略分为节律控制和心室率控制，抗拴治疗为房颤治疗的基石。可根据患者的治疗反应而采取心室率控制和节律控制交叉的策略。如ppt5图表所示根据AFFIRM研究，节律控制不优于心室率控制。如ppt6图表所示多项研究显示，转复并维持窦律患者生活质量和活动耐量明显提高。如ppt7图表所示AFFIRM研究显示，节律控制减少栓塞事件。该研究同时显示节律控制和心室率控制的随访第5年和第8年，节律控制略优于室率控制。可见节律控制长期的预后优于心室率控制。三、抗心律失常药物（一）Vaughan-William分类1.Na离子阻断剂：奎尼丁、利多卡因、普罗帕酮。2.β受体阻断剂：倍他乐克。3.K离子阻断剂：胺碘酮。4.Ca离子阻断剂：异搏定。如ppt10图表所示奎尼丁是最早应用于房颤转复的药物，早在1914年就开始应用于临床。如ppt11图表所示奎尼丁转复的效率不高，且荟萃研究显示，奎尼丁增加死亡危险3倍。（二）阵发性AF药物复律的选择阵发性AF药物复律已被证明有效的药物为：多菲利特、氟卡尼、伊布利特、普罗帕酮、胺碘酮。伊布利特、普罗帕酮为国内临床上可应用药物，属一类适应证，证据级别A。疗效差或未被深入研究的药物为：双异丙吡胺、普鲁卡因酰胺、奎尼丁。地高辛和索他洛尔不具有药物转率的功能，不能用于阵发房颤药物复律。（三）持续性AF药物复律的选择持续性房颤的复律已被证明有效的药物包括多菲利特、伊布利特和胺碘酮。普罗帕酮用于持续性房颤药物复律疗效较差，为2b类的适应证。疗效差或未被深入研究的药物为：双异丙吡胺、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、氟卡尼、普罗帕酮。地高辛和索他洛尔不推荐用于持续性房颤的药物复律治疗。（四）AADs转复AF用法及不良反应如ppt14图表所示为常用的抗心律失常药物转复房颤的用法和不良反应。胺碘酮静脉负荷量为5毫克每公斤，追加计量为50毫克每小时静脉滴注，常见的不良反应包括静脉炎、低血压、减慢房室传导。伊布利特静脉负荷量为1毫克，推注10分钟以上，若转复失败，10分钟后追加1毫克，不良反应为延长QT间期导致尖端扭转型室速。普罗帕酮静脉负荷量为2毫克每公斤，或者口服450至600毫克。不良反应为延长QRS时间，导致心动过缓。维纳卡兰为新批准用于房颤转复药物，静脉负荷量为3毫克每公斤，若15分钟后未转复成功，可再次应用。（五）2012ESC指南ESC房颤指南中，房颤药物转复的流程如ppt15图表所示：1.对于血流动力学不稳定的房颤，可急诊电复律。2.对于血流动力学稳定的患者，根据患者和医生的选择，可采取电复律或者药物治疗。3.药物治疗应根据患者有无器质性心脏病选择用药。若患有严重器质性心脏病，可采取静脉注射胺碘酮。对有中度器质性心脏病患者可静脉注射伊布利特和维纳卡兰，若上述药物无效，可以采取静脉注射胺碘酮。4.对无器质性心脏病患者，可静脉注射氟卡尼、伊布利特、普罗帕酮和维纳卡兰，若无效，可静脉注射胺碘酮。对于无器质性心脏病的患者，也可顿服氟卡尼和普罗帕酮。如ppt16图表所示为Pill-in-the-pocket方案，对于发作不频繁但症状严重却无明显的器质性心脏病的患者可普罗帕酮450-600mg或氟卡尼200-300mg顿服。（六）相关研究1.伊布利特如ppt17图表所示为伊布利特转复房颤研究，结果显示伊布利特转复房颤和房扑，明显优于安慰剂治疗。如ppt18图表所示伊布利特具有较高的转复房扑成功率。伊布利特和胺碘酮转复房颤的成功率无显著差异，但伊布利特转复房扑有效率达87%，胺碘酮为29%。2.胺碘酮如ppt19图表所示，美国超过70%的AAD处方为胺碘酮和索他洛尔。如ppt20图表所示，胺碘酮维持窦律有效性优于I类AAD。如ppt21图表所示，胺碘酮较索他洛尔更有效，安全性相当。如ppt22图表所示，胺碘酮不良反应较多，如心动过缓、甲状腺毒性、肺毒性、胃肠道和皮肤眼毒性等。如ppt23图表所示，胺碘酮显著增加了肺浸润风险并对窦房节功能具有严重的影响。如ppt24图表所示，胺碘酮对房颤患者死亡率无显著性的影响，胺碘酮可增加心衰患者死亡率。3.决奈达隆决奈达隆结构与胺碘酮类似，不含碘，可拮抗α、b受体，延长QT，不发生TdP，具有多通道阻滞(Ikr、Iks、Ito、Ik.Ach、ICa-L、INa)性，无肺毒性、不影响甲状腺功能，无促心律失常作用，推荐剂量为800mg/d。如ppt26图表所示多中心双盲随机对照研究显示，决奈达隆节律控制作用优于安慰剂。如ppt27图表所示，决奈达隆较安全，胺碘酮更有效。ESC2012AF指南更新:决奈达隆可用于发作性AF（I，A）。如ppt28图表所示ATHENA研究，结果显示决奈达隆改善AF患者预后。如ppt29图表所示ANDROMEDA研究，结果显示决奈达龙可增加心衰死亡率。决奈达隆不适合应用于严重心衰患者。如ppt30图表所示决奈达隆可增加永久性房颤患者卒中、外周栓塞、心肌梗死，心血管住院和心衰住院风险。如ppt31图表所示，2011年ACCF房颤指南指出阵发或持续AF复律后使用决奈达隆减少心血管事件入院是合理的，可门诊开始用药（Ⅱa,B）。决奈达隆不应用于心功能Ⅳ级或过去4周有失代偿心衰发作，特别是LVEF≤35%患者（Ⅲ,B）。2012ESC指南指出，决奈达隆推荐应用于房颤发作频繁时维持窦律（I,A），电复律后在特定患者可考虑短期（4周）应用（如治疗相关并发症风险高的患者）（Ⅱa,B），决奈达隆不推荐应用于持续性房颤患者（Ⅲ,B）。四、不同AADs窦律维持疗效如ppt32图表所示，抗心律失常药物主要用于房颤转率和维持窦性心律。窦性心律维持最有效药物为胺碘酮，其次为多菲利特、氟卡尼、普罗帕酮、索他洛尔、奎尼丁、维纳卡兰、决奈达隆和β受体阻滞剂。地高辛不用于窦律维持。如ppt33图表所示为维持窦性心律的抗心药物的选择示意图。根据患者临床诊断及合并症决定用药选择。不患有或轻微心脏病患者，首选决奈达隆、氟卡尼、和普罗帕酮和索他洛尔。合并冠心病的患者，首选多菲利特、决奈达隆、索他洛尔。心衰患者首选胺碘酮和多菲利特治疗，若药物治疗无效，选择导管消融治疗。如ppt34图表所示房颤转复后服用抗心律失常药物维持窦性心律研究显示，短期治疗不优于长期治疗，但可达到长期治疗80%的效果。五、新型抗心律失常药物（一）分类1.胺碘酮类似物：决奈达隆，celivarone2.心房选择性K通道阻滞剂：维纳卡兰3.多通道阻滞剂：Tedisamil4.缝隙连接调节因子：rotigaptide5.晚Na通道阻滞剂：ranolazine6.腺苷受体阻滞剂（心率控制）：Tecadenoson7.IKAch通道阻滞剂：NIP-1518.5-HT4受体拮抗剂：piboserod9.“上游治疗”：他汀、ACE-I,ARBs,omega3PUFA（二）维纳卡兰维纳卡兰为心房选择性的环氧乙醚，延迟除极的多通道阻滞剂。可随心率增快活性增强，延长APD/ERP,快速转复房颤，无血流动力学不良效应。如ppt37、38、39图表所示维纳卡兰三期随机安慰剂对照实验显示，维纳卡兰转复AF优于安慰剂。高剂量组纳卡兰500毫克维持窦性心律比例为49%，略优于安慰剂组。如ppt40、41、42图表AVRO研究所示，对于新发房颤患者，维纳卡兰的转复的成功率显著的高于胺碘酮。该研究同时发现，维纳卡兰和胺碘酮的安全性相当，维纳卡兰不良反应主要为味觉异常、喷嚏、恶心、感觉异常、咳嗽和低血压等。两组均未发生尖端性扭转室速、室颤、持续性室速等严重的心律失常。如ppt43图表所示，欧洲房颤治疗指南更新后指出：1.无或有轻微器质性心脏病患者，推荐应用氟卡尼、普罗帕酮、伊布利特、维纳卡兰复律。2.AF发作≤7天，伴中度结构性心脏病（但无低血压[100mmHg]，NYHAIII~IV级HF，近期[30天]ACS或严重主动脉狭窄等），可考虑静脉应用维纳卡兰。3.NYHAI~II级HF患者应用维纳卡兰需谨慎。4.心脏外科术后房颤发作≤3天，可考虑静脉应用维纳卡兰。六、抗心律失常药物安全性如ppt44图表所示，研究显示相对于心室率控制，胺碘酮和索他洛尔可增加心血管死亡和住院的风险，胺碘酮可增加心血管死亡和ICU住院的风险。如ppt45图表所示，III类AAD目前被认为是安全的，事实并非如此，III类AAD可增加AF死亡率和住院率。如ppt46图表所示，随导管消融等治疗兴起，美国房颤患者抗心率失常药物应用的比例显著下降。如ppt47图表所示，抗心律失常药物应用存在不规范现象，45%的HF患者和31%的CAD患者未应用指南推荐的一线或二线AAD。七、总结（一）抗心律失常药物应用原则1.治疗的目的在于减轻房颤相关症状。2.AAD维持窦性心律的效果有限。3.抗心律失常治疗有效主要表现为减少房颤发作（而不是消除房颤）。4.一种AAD无效时可换用其他AAD。5.药物的促心律失常效应和心外不良反应常见。6.同疗效相比，更应重视AAD应用的安全性。（二）治疗前景1.针对特定患者采取个体化的AAD应用策略。2.不同AAD联合：疗效最大化，降低不良反应。3.更加全面的抗心律失常效应:控制和逆转心房重构。4.关注预后：“treatingthepatientandnottheECG”。