房颤的抗栓治疗现状

房颤的抗栓治疗现状首都医科大学附属北京安贞医院汤日波一、概述房颤是最常见的持续性心律失常，房颤增加脑卒中风险2-7倍，增加死亡风险2倍。房颤不仅增加卒中发生率且房颤所致卒中致死、致残率高。如ppt2、3图表研究显示，房颤相关的卒中严重四肢无力和卧床不起发生率明显高于非房颤相关卒中。房颤相关卒中30天死亡率亦显著高于非房颤相关卒中。如ppt4图表研究所示，房颤死亡率和临床事件与症状无关。如ppt5图表研究显示，我国房颤卒中发生率为5.3%，不低与欧美国家水平。二、房颤的抗凝治疗房颤时心房失去规律性机械收缩，左心房内极易形成心房血栓，血栓一旦脱落将出现包括脑卒中在内的体循环系统动脉栓塞。如ppt6图表研究显示抗凝治疗可降低卒中的发生率。因此抗凝治疗被誉为房颤治疗的基石。（一）CHADS2积分CHADS2积分危险因素包括近期心衰史（1分）、高血压史（1分）、年龄≥75（1分）岁、糖尿病史（1分）、脑卒中或TIA史（2分）。如ppt7图表研究显示，CHADS2积分与房颤的年卒中发生率显著相关，CHADS2积分≥2分即需要抗凝治疗，预防血栓栓塞并发症。（二）2011ACCF/AHA/HRS指南1.AF抗栓治疗原则（1）无危险因素：ASA81-325mg。（2）1个中危因素：ASA81-325mg或华法林。（3）1个高危或1个中危因素:华法林。2.危险因素（1）高危因素：卒中史、TIA、栓塞，二尖瓣狭窄，人工瓣。（2）中危因素：≥75岁、高血压、心衰、LVEF≤35%、糖尿病。（3）低危因素：女性、65-74岁、冠心病、甲亢。如ppt9图表所示美国房颤指南中对于CHADS2积分等于1分的患者推荐华法林或抗血小板药物治疗。CHADS2积分等于1分的患者卒中发生率达2.8%。（三）CHA2DS2VASC积分2010ESC指南OAC应用范围扩大，危险因素包括：近期心衰史（1分）、高血压史（1分）、年龄≥75（2分）岁、糖尿病史（1分）、脑卒中或TIA史（2分）、血管疾病（1分）、年龄65-74（1分）、性别（女性）（1分）。如ppt11图表所示欧洲房颤指南中OAC适应证扩大。如ppt12图表所示CHA2DS2-VASc较CHADS2增加抗凝率50%。如ppt13图表所示美国ACCPCHADS2积分和抗栓指南指出，CHADS2积分为0，建议不抗栓orASA。CHADS2积分为1，建议抗凝治疗。CHADS2积分≥2建议抗凝治疗。三、药物抗凝研究（一）阿司匹林根据欧美的房颤治疗研究表明，小剂量的阿司匹林预防低危房颤患者的疗效和安全性均不优于对照组。丹麦队列研究显示阿司匹林预防高危AF卒中无效。临床实践数据显示阿司匹林预防脑卒中无效。服用阿司匹林和未进行抗栓治疗其卒中发生率均为4.45/百人/年。ACTIVE-W研究如ppt17、18图表所示，阿司匹林联合应用氯吡格雷双联抗血小板药物，其主要心血管事件的年发生率为5.6%，显著高于华法林抗凝治疗。双联抗血小板治疗和华法林抗凝治疗严重出血发生率有显著性差异。阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板药物其有效性略劣于华法林单药抗凝治疗。对于不适合华法林抗凝治疗的患者，双联抗血小板药物可显著降低主要血管事件，同时亦显著增加出血风险。房颤指南指出：对于不适合华法林抗凝的房颤患者（患者不愿意服用或医生评价患者不能安全持续服用），可联用阿司匹林和氯吡格雷抗栓治疗，以降低包括卒中在内的严重血管事件。（二）HAS-BLED出血风险积分HAS-BLED系统出血因素包括高血压（1分）、肝、肾功能异常（各1分）、卒中史（1分）、出血史（1分）、INR值波动（1分）、老年（如年龄＞65岁）（1分）、药物或嗜酒（各1分）。最高分为9分，积分≥3分，提示出血高危，须警惕，并定期复查。（三）华法林1.禁忌证（1）围手术期（含眼科与口腔科手术）或外伤（2）明显肝肾功能损害（3）中重度高血压（血压≥160/100mmHg）（4）凝血功能障碍伴有出血倾向（5）活动性消化性溃疡（6）妊娠（7）其他出血性疾病2.使用方法（1）初始剂量：1.5或3.0mg/d（欧美5-10mg）。（2）剂量递增：0.5mg/d-1.0mg/d，每3-5天检测INR。（3）特殊人群应从更低剂量开始。如老年人、心力衰竭、肝脏疾病、近期曾进行手术治疗或正在服用可增强华法林作用的药物者。3.INR目标值和监测频度（1）2.0-3.0(老年患者与成年人采取相同的INR目标值)。（2）治疗初期，INR检测1次/3-5日。（3）INR达标、华法林剂量固定后，每4周测一次。（4）稳定的患者最长可3个月检测一次。（5）如应用可能影响华法林的药物或发生其它疾患，则应增加检测频度。4.INR增高或发生出血并发症的处理（1）INR3.0但≤5.0(无出血并发症)：华法林减量或停服1次，1-2日后复查INR。INR恢复后重新开始治疗。（2）INR5.0但9.0(无出血并发症)：停用华法林，肌注维生素K1（1.0-2.5mg），INR3后重新以小剂量华法林开始。（3）INR≥9.0(无出血并发症)：停用华法林，肌注维生素K1（5mg）。INR3后重新以小剂量华法林开始治疗。出血高危患者，可考虑输注凝血因子。（4）严重出血(无论INR水平如何)：停用华法林，肌注维生素K1（5mg）。输注凝血因子，随时监测INR。病情稳定后重新评估应用华法林的必要性。四、特殊人群的抗凝治疗（一）围手术期抗凝治疗1.外科手术或介入性操作前暂停华法林，肝素桥接（1）非急诊手术，停华法林5d，INR降低至1.5以下。（2）若INR1.5，需及早手术者，口服维生素K1-2mg。2.植入机械心脏瓣膜或存在其他血栓高危因素者围术期的抗凝治疗尚存争议，一般应停华法林并使用低分肝素或普通肝素桥接治疗。（二）急性缺血性卒中/房扑1.不推荐发病2周以内的缺血性卒中行抗栓治疗。2.缺血性卒中2周后若无禁忌证应开始抗栓治疗，其治疗原则与一般房颤患者相同。3.心房扑动抗栓治疗原则同房颤患者。（三）ACS和/或PCI后抗栓方案如ppt27图表所示，急性冠脉综合征或者PCI术后的抗栓治疗主要根据HAS-BLED积分进行分类。五、新型抗凝药物（一）华法林应用中的问题华法林临床应用已50余年，有效性毋庸置疑，多项研究显示华法林可降低卒中风险62%。但华法林的临床应用受诸多因素限制。其不足包括药物和食物相互作用、代谢的遗传变异性较大，治疗窗口窄，起效缓慢且需定期监测INR等，严重影响患者的生活质量。因此，国内外临床应用比率均不高。如ppt29图表所示华法林安全治疗窗狭窄。如ppt30图表所示INR控制不佳致卒中风险升高。如ppt31图表所示华法林停药率逐年增高，30%房颤患者接受华法林治疗1年内停药。如ppt32图表所示我国华法林应用的比例较低。（二）房颤治疗现状研究显示，欧洲7个国家，461个中心，7243例房颤患者中超过80%的患者接受华法林或NOAC抗凝治疗。中国卒中合并AF抗栓治疗现状调查显示，未卒中应用口服抗凝药物的患者为8%，卒中住院患者抗凝药物应用率为11%，出院3个月患者应用比例为13%，出院12个月后仅10%患者应用华法林抗栓治疗。我国应用华法林患者INR达标率较低。研究显示仅36%患者INR控制在2.0-3.0之间。（三）新型抗凝药物针对华法林的诸多缺陷，新型抗凝药物已应用于临床，如Xa因子的抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班）及凝血酶抑制剂（达比加群）。新型抗凝药物中达比加群、利伐沙班和阿哌沙班已在国外批准用于房颤的抗凝治疗。如ppt37图表所示，严格的对照实验证明了新型药物的安全性和有效性。如ppt38、39图表所示研究表明，达比加群降低栓塞风险及出血事件。如ppt40图表所示研究表明，长期应用效果显示达比加群150mgBID其出血事件发生率较高。如ppt41图表所示研究表明，亚洲人应用达比加群安全有效，与华法林相比显著减少出血性卒中发生率。FDA对2010至2011年达比加群上市后的数据分析显示达比加群安全性优于华法林。ROCKET-AF研究表明利伐沙班可降低栓塞风险。ARISTOTLE研究显示与华法林相比，阿哌沙班可降低21%房颤患者卒中风险及31%大出血风险。AVERROES研究显示阿哌沙班预防栓塞优于阿司匹林，其安全性无显著差异。（四）ESC指南2012更新2012年欧洲的房颤指南指出，瓣膜性房颤推荐应用华法林抗凝。非瓣膜性房颤，若为年龄65岁孤立性房颤患者，则无需抗栓治疗。其余患者根据CHA2DS2-VASC积分进行评价，决定治疗方案。如ppt48图表所示。CHA2DS2-VASC积分为0分患者不需抗栓治疗，CHA2DS2-VASC积分为1分或≥2分推荐口服抗栓药物治疗。口服新型抗凝药物患者出现出血时应检查血流动力血状态、凝血实验评价抗凝效应和肾功能。小出血患者可推迟下一次服药时间或暂停服药。中重度出血患者需行支持治疗、机械压迫、补液、输血或者是口服活性炭治疗。严重出血患者可考虑输注活化凝血因子、冷沉淀物、活性炭过滤或透析。（五）ESC2012指南关于NOAC更新内容服用新型抗凝药物遵循以下原则：1.患者具有OAC适应证，无法维持INR2-3(因华法林副作用、不能或不愿意监测INR)。证据等级IB。2.建议患者服用OAC时，首选NOAC。证据等级IIaB。3.达比加群多数患者150mgbid；年龄大于80岁，服用相关药物（如维拉帕米等），高出血风险和中度肾功能受损110mgbid（CrCl30-49mL/min）。证据等级IIaC。4.利伐沙班常规20mgqd，中度肾功能受损者15mg。证据等级IIaC。5.服NOAC者每年需作至少一次肾功能检查，肾功能障碍者，每年肾功能检查2-3次。证据等级IIaB。6.ONAC不推荐严重肾功能受损者（CrCl小于30mL/min）。证据等级IIIA。