手性药物及其不对称催化合成

手性药物及其不对称催化合成摘要：本文介绍了手性及发展手性药物的重要性；叙述了手性药物的合成方法，并且结合实例对化学不对称催化技术合成手性药物作简要概述，包括不对称催化氢化、不对称催化氧化、不对称环丙烷化、不对称催化羰基还原、不对称催化羰基合成等；对不对称催化反应在手性药物合成中存在的问题，展望了其发展方向。1.手性及发展手性药物的意义手性是人类赖以生存的自然界的最重要的属性之一。手性是指与碳原子相连的4个原子或基团以两种形式形成空间排列不同结构不同的对映体，互成镜像，彼此对称而不重合。就像人的左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等几乎全是手性的，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。在机体的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。因此，手性在生命过程中发挥着独特的功能。在人和其他生物体系的复杂手性环境中，手性分子的精确识别有可能导致手性体系产生宏观的物理与化学性质的变化以及生理反应，手性药物就是最为典型的例子[1-2]。当手性药物分子作用于生物体时，不同构型的药物分子产生的对映相互作用往往是不同的，甚至是截然相反的，结果表现为截然不同的药理和毒理作用。手性药物按其作用可分为3类:(l)异构体具有相似的药理性质，如异丙嗪(Promethazine)的2个异构体具有相同的抗组织胺的活性；(2)异构体中一个有药理活性，另一个则没有，如抗炎镇痛药茶普生(Naproxen)，(S)一异构体的疗效为(R)一异构体的28倍，后者可认为没有活性；(3)异构体具有完全不同的药理作用，一个典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件，孕妇因服用酞胺呱陡酮(俗称反应停)而导致海豹畸形儿的惨剧。后来研究发现，反应停药物包含的两种不同构型的光学异构体中，只有(R)-异构体起到了镇静的作用，而(S)-异构体则有致畸作用。还有化疗中用作β-受体阻断药的普蔡洛尔，S-构型异构体比R-异构体的活性高98倍。其它一些手性药物的另一异构体表现有不良作用的例子见表1。大量的事实和惨痛的教训使人们认识到，对于手性药物，必须对它们的立体异构体进行分别考察，了解它们各自的生理活性和各自的毒性等。因此，如何合成手性分子的单一光学异构体就成了化学研究领域的热门话题，同时也是化学家面临的巨大挑战。由于手性药物市场前景看好，巴斯夫、陶氏化学、罗地亚等国际知名企业均成立了各自的手性中间体开发机构。但是我国手性药物工业与世界发展水平尚有较大差距。表1一些手性药物的异构体具有不良作用的例子2.手性药物的合成手性药物的合成有多种方法[4-5]，应用较为普遍的有以下三种:(1)从天然产物中提取，主要是在动植物体中提取某些重要手性物质，如从奎宁皮树中提取治疗疟疾的药物奎宁，从紫杉树树皮中提取具有抗癌作用的紫杉醇，利用乳酸合成(R)-苯氧基丙酸类除草剂。(2)外消旋体拆分法，通过拆分外消旋体在手性药物的获取方法中是最常用的方法。主要包括机械拆分法、化学拆分法、微生物拆分法和晶种结晶法，其中化学拆分法师目前最常用和最基本的有效方法。但由于该方法需要选择适当的溶剂和拆分剂，难度很大，且效率不高。(3)不对称合成法。不对称催化合成法主要包括化学不对称催化合成和生物不对称催化合成。不对称合成反应技术最直接的方法有手性源不对称合成、手性助剂不对称合成、手性试剂不对称合成、不对称催化合成。前三种不对称合成属于化学计量的不对称合成，是在对称的起始反应物中引入不对称因素或与非对称试剂反应，这需要消耗化学计量的手性辅助试剂，手性试剂价格昂贵，不太适合大规模生产。不对称催化合成法主要包括化学不对称催化合成和生物不对称催化合成[3]。不对称催化合成方法是指使用手性催化剂来控制不对称合成，在非手性底物进行不对称反应时加入少量的手性催化剂，使它与反应物或试剂形成高反应活性的中间体，催化剂作为手性模板控制反应物的对映面，经不对称反应得到新的手性产物。简单地说，就是通过使用催化剂量级的手性原始物质来立体选择性地生产大量手性特征的产物而手性催化剂在反应过程中循环使用，达到手性增值或手性放大效应的效果。不对称催化合成仅需少量的手性催化剂，就可合成出大量的手性药物，且污染小，是符合环保要求的绿色合成，从而引起了人们的关注，成为有机化学研究领域中的前沿和热点。3.化学不对称催化合成技术化学不对称催化合成反应的研究开始于20世纪60年代。1966年，野依良治设计了以希夫碱与铜合成的络合物催化剂，进行均相不对称催化环丙烷化反应，开创了首例均相不对称催化反应的先河。1968年，化学家Knowles和Horner几乎同时将手性膦配体引入Wilkinson催化剂，成功地实现了不对称催化氢化反应[6]，自此以来，人们抓住了不对称催化反应的关键—新型手性配体的设计和合成，得到了数以百计的新型手性膦配体，如DIPAMP[6]，DIOP[7]，Chirophos[8]和SpirOP[9]等，这些配体用于各种含双键化合物的不对称催化氢化反应，得到了高立体选择性和高催化活性。1980年，Sharpless首次报道了用手性钛酸酯及过氧叔丁醇对烯丙基醇进行不对称环氧化[10]。近三十年来，化学不对称催化合成得到快速发展。化学不对称催化合成技术主要包括不对称催化氢化反应、不对称催化氧化反应、不对称环丙烷化反应、不对称催化羰基还原反应、不对称催化羰基合成反应。3.1不对称催化氢化反应不对称催化氢化反应是在手性催化剂作用下，氢分子将含有碳碳、碳氮、碳氧双键的烯烃、亚胺和酮类等前手性底物加成转化为手性中心含氢的产物的反应。碳氧双键、碳氧双键的不对称催化氢化，可用于手性药物如L-多巴、(S)-蔡普生、(S)一异丁基布洛芬的工业生产。Knowles等制得手性膦-铑催化剂用于不对称氢化反应，这不仅仅是世界上第一个在工业上使用的不对称催化反应[5]，而且更重要的是成为了不对称催化合成手性分子的一面旗帜，极大地促进了这个研究领域的发展。3.1.1L-多巴合成美国孟山都公司在20世纪70年代中期就成功应用不对称氢化反应合成了治疗神经系统帕金森病的药物-左旋多巴，使用的催化剂为Rh/DIAMP+，n(底物)∶n(催化剂)=20000∶1，得到94%单一对映体。其合成路线如下[5，11]图1不对称合成L-Dopa其催化剂结构式如图所示：3.1.2(S)-萘普生(Naproxen)的合成20世纪80年代抗炎镇痛药(S)-萘普生年销售额达10亿美元。有很多研究者成功地采用了不同的不对称方法合成了(S)-萘普生，野依良治报道了约在13MPa下用Ru(S-BINAP)(OAc)2为手性催化剂，成功地把6-甲氧基-2-蔡基丙烯酸进行不对称催化氢化反应，得到(S)-萘普生的经过，其e.e值达97%，但其催化体系的反应速度太慢，压力太高，难以工业化。此后A.S.Chan等[12]成工艺和催化剂体系，该法获得了高立体选择性(e.e.≥98%)和高催化活性(反应物与催化剂的摩尔比重复使用计算在内可达到20万至40万)。其合成路线如图2。图2不对称合成S-萘普生其催化剂结构式如图所示：3.1.3抗生素Carbapenems的合成[13]20世纪90年代，日本高砂公司与美国Merck公司合作，利用野依良治等的不对称催化氢化专利每年生产120tβ-lactam中间体，用于合成新药抗生素Carbapenems。3.2不对称催化氧化双键的不对称催化氧化反应在手性药物的合成中具有很重要的地位。它包括不对称环氧化和不对称双羟基化。早在1980年Sharpless[14]报道了用手性钛酸酯及过氧叔丁醇对烯丙基醇进行氧化，后在分子筛的存在下，利用四异丙基钛酸酯和酒石酸二乙酯(5-10%质量分数)形成的络合物为催化剂对烯丙基醇进行氧化，实现了烯烃的不对称环氧化反应。这一反应很快便用于药物的合成，Sharpless用此来合成β-受体阻断剂治疗心脏病药物心得安(S-Propanol)，而(R)-对映体则具有避孕效果，该反应简易、可靠、光学纯度高、产物的绝对构型可以预见，其合成路线如图4所示。此后，Sharpless又把不对称氧化反应拓展到不对称双羟基化反应，这一反应成功用于抗癌药物紫杉醇(Taxo1)侧链的不对称合成，合成途径见图5。图4S-心得安不对称合成图5紫杉醇边链的不对称合成3.3不对称环丙烷化反应光学活性的环丙烷类化合物具有重要的生物活性。不对称环丙烷化反应较多，如不对称诱导法、过渡金属-卡宾反应、手性铜催化不对称环丙烷化反应等，其中以手性铜催化烯烃和重氮化物的不对称环丙烷化较有工业化前景。工业上主要利用不对称环丙烷化反应合成除虫菊酯或生产拟除虫菊酯类农药，符合目前绿色化学所倡导的原子经济性和环保型的原则，如20世纪90年代日本住友公司开发了二肽抑制剂Ciclastatin，它是一种重要的新型农药，具有对害虫杀灭作用快、对人类和哺乳动物低毒的优点。3.4不对称催化羰基还原反应羰基的不对称还原是合成手性醇的重要途径。在羰基的不对称催化还原中，成功应用于手性药物合成工业的有手性恶唑硼烷硼烷的不对称还原反应和Ru(BINAP)催化碳基的不对称氢化反应。Corey小组用恶唑硼烷作催化剂制备手性α-羟基酸和手性α-氨基酸等重要原料。Merck公司则利用手性硼烷对酮进行不对称还原，制得手性醇，然后进一步反应得到水溶性的碳酸酐酶阻滞剂MK-0417，它可降低眼球内压力，用于治疗青光眼疾病。3.5不对称催化羰基合成反应不对称催化羰基化反应主要有不对称氢甲酰化、氢羧基化和氢酯基化反应。不对称催化羰基化反应能合成多种手性分子，如酸、醛、醇类化合物等，这些手性分子均为合成手性药物和农药的中间体。如20世纪90年代Boots等公司利用手性催化剂[Pd(TPTS)3]开发出一种消炎镇痛解热新药布洛芬(Ibuprofen，BHC)。联合碳素公司不对称氢甲酰化合成萘普生前体达85%e.e.DuPont公司以不对称氢氰反应合成其前体，经结晶提纯达99%e.e.。4.展望不对称催化反应开始于20世纪60年代后期，而在90年代得到迅速发展，无论是在基础研究还是在开发应用上都取得了很大的战功。成千上万个手性配体分子和手性催化剂已经合成和报道，不对称催化合成已应用到几乎所有的有机反应类型中，并开始成为工业上，尤其是制药工业合成手性物质的重要方法。但是，目前不对称催化合成研究依然处于萌芽阶段，还有许多问题亟待解决。手性催化剂大部分只对特定的反应、甚至特定的底物有效，没有广泛适用的万能手性催化剂，而且多数手性催化剂转化数较低，稳定性不高，难以回收和重复使用等等。因此，如何设计合成高效、新型的手性催化剂，探讨配体和催化剂设计的规律，解决手性催化剂的选择性和稳定性，以及研究手性催化剂的设计、筛选、负载和回收的新方法是不对称催研究领域面临的新挑战。由手性科学产生出的不对称合成方法学，如不对称放大、手性活化、手性组合化学、手性固载、手性有机小分子催化等概念也将为手性药物的发展提供新的研究方向。21世纪不对称催化将会成为手性技术的一项高科技产业，一批具有高经济价值的不对称合成工艺将会出现，在农业、医药、精细化工、食品添加剂等行业中将会发生巨大的变革，这将有助于推动我国和世界经济的进一步发展。参考文献：[1]丁奎岭,林国强.催化不对称反应新进展一不对称活化[J].有机化学,2000,20(1):1-10.[2]金属有机化学与催化[M].化学工业出版社,1997.[3]陈绍怡,杨秀,秦玉静.手性药物合成中的生物转化[J].生物工程进展,2000,20(4):60-63.[4]王剑波.手性有机化合物与不对称合成[J].大学化学,2000,4(8):6-12.[5]王胜国,于国清.不对称催化及其在精细化工中的应用[J].工业催化,2000,8(4):9-16.[6]Kno