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手足口病博州人民医院••写在课前的话•手足口病（Hand,footandmouthdisease,HFMD）是由肠道病毒引起的传染病，多发生于婴幼儿，可引起手、足、口腔等部位的疱疹，个别患者可引起心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜脑炎等并发症。该病分布广泛、无明显的地区性；四季均可发病，以夏秋季高发。传播方式多样，人群对引起手足口病的肠道病毒普遍易感，常呈暴发流行后散在发生；流行期间，幼儿园和托儿所易发生集体感染，家庭也亦可发生聚集发病现象。••什么是手足口病？•••手足口病是由肠道病毒（以柯萨奇A群的16和EV71型最为常见）引起的一种急性传染病；多发于学龄前儿童，尤其以3岁以下的年龄组发病率最高；其主要临床表现是手、足、口等部位出现斑丘疹、疱疹，重症病例所占比例较小，出现脑炎、脑脊髓炎、脑膜炎、肺水肿，以及循环衰竭等；由于手足口病是人类传染病，因此其传染源是现症患者和已经感染者；从传播途径来讲，主要通过消化道、呼吸道和分泌物的密切接触传播。•手足口病的病原是由20多种肠道病毒所引起的。从肠道病毒来讲，它属于微小RNA病毒科，病毒没有外壳，属单链RNA病毒（如下面两图所示）。••在25种能够引起手足口病的肠道病毒里面，能够经常见到的，大概有这么多。比如讲像柯萨奇病毒组的，A组的像16、4、5、9、10型等，这些都可能引起手足口病。像B组的2型、5型。肠道病毒71型，在二十多群里面，是最常见发生交替流行的。柯萨奇16型和EV71是最常见的两型。••手足口病流行事件：•1957年新西兰首次报道该病。•1958年分离出柯萨奇病毒，主要为CoxA16型。•1959年将该病命名为“手足口病”。•1969年EV71在美国被首次确认。•EV71感染与CoxA16感染交替出现，为手足口病的主要病原体。•我国于1981年上海首次报道本病。•1983年天津发生CoxA16引起的手足口病爆发。•1995年武汉病毒研究所从手足口病人中分离出EV71。思考...................................?•从流行概况中可以看出，尤其是近十几年，有大量病例报告，其爆发流行几乎都是由EV71所导致。既然EV71对人类健康有如此巨大的破坏力，那么到底是什么原因导致这一情况的出现呢？从病原学及发病机制等方面能否得到答案？•一、EV71流行概况••1969年，美国首先分离出EV71。第一次大宗的病例报告是在1975年的保加利亚，共有705例患儿受到感染，其中有149例出现急性驰缓性瘫痪，即“软瘫”。在这705例病人中，有44例患儿死亡。1997年，马来西亚报道了一次爆发流行，大概有2628例患病，其中有39例表现为急性的迟缓性麻痹，或者具有脑膜炎的表现。其中有30多例患儿死亡。随后在1998年，出现129000多例，从台湾某学者一篇报道里面推论，从哨点检测往后推的话，这次流行，其感染人群可能在100万，所以这是很严重的一次流行。其中有405例是重症病例，都具有严重的中枢神经系统受累表现，其中有78例出现死亡，其死亡原因主要是感染之后，出现一种中枢性的、脑性的肺水肿、肺出血。在台湾，大概陆续有4次比较大的爆发，死亡病例200多人。因此，EV71在全球造成的危害相当严重。•。••自1999年以来，广东、福建、上海、重庆等地都有手足口病的局部流行。最终确定其中一些是由EV71型感染所导致。目前认为，尤其我国南方地区，EV71是很多地区主要的手足口病病原之一。在阜阳、海南、广州等地，以及其他很多城市都有EV71的爆发流行。此外，我国其它地区也有散发病例报道•EV71流行概况小结：•1969年首次从加利福尼亚患有中枢神经系统疾病的婴儿粪便标本中分离出。•1975年保加利亚：705例患儿受到感染，其中149例发生了急性驰缓性瘫痪，44例死亡。•1997年马来西亚：2628例发病，39例急性脊髓灰质炎样麻痹或无菌性脑膜炎，30多例患儿死亡。•1998年我国台湾地区：129106例HFMD，其中405例为严重的中枢神经系统感染，78例死亡，死亡原因主要为由中枢神经系统感染而导致的肺水肿和肺出血。•1999年以来，我国广东、福建、上海、重庆等地区报告局部流行EV71感染，认为是我国南方地区HFMD的主要病原之一。•2007年山东临沂。•2008年安徽阜阳、海南、广州等其他地区散发报告。•二、病原学••EV71基因组大概有7408个核苷酸。根据病毒衣壳蛋白VP1核苷酸序列的差异，可将EV71分为A、B、C3个基因型其中B型和C型，又进一步分为B1、B2、B3、B4以及C1和C2亚型。所以，要看它是否有不同的亚型，原因就是这种不同的亚型其致病性可能会有一定区别。•••在25种能够引起手足口病的肠道病毒里面，能够经常见到的，大概有这么多。比如讲像柯萨奇病毒组的，A组的像16、4、5、9、10型等，这些都可能引起手足口病。像B组的2型、5型。肠道病毒71型，在二十多群里面，是最常见发生交替流行的。柯萨奇16型和EV71是最常见的两型。•分子流行病原学调查来看，在1970年以前，保加利亚、匈牙利，主要是A群流行。1988年美国、澳大利亚，1994年哥伦比亚，1997年马来西亚的流行主要是B群的流行。对于C群流行，主要在1985年以后，如美国、加拿大、韩国、日本，主要是C群在流行。我国台湾地区，在此流行期间，大概分离到了18株病毒，经过鉴定，大概有17株是C1群的C2亚型，仅1株是B型，因此其分布相对还比较集中。在东南亚地区流行的主要是B3群，这是流行病群不同之处。•不同地区不同症状的EV71病毒性疾病的爆发可能与毒株间的差异等因素有关。McMinn等对1999年澳大利亚流行的EV71的VP1基因序列分析，发现属于同一亚型（C2）的分离株中，只表现HFMD的分离株与具神经毒性的分离株的主要区别在于第170位氨基酸的不同，前者为丙氨酸，而后者是缬氨酸。EV71的VP1蛋白的第170位氨基酸是非常保守的，可能正是这一个氨基酸的变化，改变了VP1蛋白的空间结构，导致病毒与受体结合能力下降，从而使其毒力发生根本的改变。•理化性质主要包括以下几点：•56℃以上高温会失去活性。•对乙醚有抵抗力，20％乙醚，4℃作用18h，仍然保留感染性。•耐酸：在PH3.5仍然稳定。•75%酒精，5%来苏对肠道病毒没有作用。•对去氯胆酸盐等不敏感。•对紫外线及干燥敏感•甲醛、氯化物、酚等化学物质科抑制活性。•三、流行病学及特征•••1、传染源•人是已知的唯一宿主及传染源。流行期间，患者是主要传染源，病后1周传染性最强，疱疹液中含大量病毒，破溃时病毒溢出。病后数周，仍可自粪便中排除病毒，带毒者和轻型散发病例是流行间歇和流行期的主要传染源。•2、传播途径•第一，消化道：粪-口传播；•第二，呼吸道：咽喉分泌物及唾液中的病毒可通过飞沫传播；•第三，密切接触：可通过唾液、疱疹液、粪便等污染的手、毛巾、手绢、牙杯、玩具、食具、奶具以及床上用品、内衣等传播；最后，如接触被病毒污染的水源，亦可经水感染传播。••3、易感人群•人群对其普遍易感，但是有些人感染以后，相当大的比例是不发病的，即隐性感染，显性：隐性=1：100。•患者多为学龄前儿童，尤其是3岁以下婴幼儿。因为儿童的免疫系统还没有完全发育成熟，免疫力比较弱，因此很容易会感染，会成为现症的病人。•成年人则大多已通过隐性感染获得相应抗体。原因可能就是在流行期间，更多的表现为隐性感染，获得了相应的抗体，但是需要注意的是，他们虽未发病，但是却可以作为传染源来感染其他人，尤其是可以感染儿童，导致儿童的发病。•不同病原型感染后抗体缺乏交叉保护力，人群反复感染。举例而言，如果某患者感染了柯萨奇A16，但是其仍然还可以再感染EV71，互相没有交叉保护，所以说人得手足口病，可能会反复多次感染。•台湾资料：EV71家庭接触传染率为52%（176/339家庭接触）。其中传染率分别为，同胞84%（70/83）；堂表血亲83%（19/23）；父母41%（72/175）；祖父母28%（10/36）；叔叔阿姨等26%（5/19）。通过这组资料来看，通过家庭接触其传染性还是很强的。•4、流行病学特征•（1）四季均可发病，以夏秋季多见常见于4～9月份。但是最近两年，其流行感染有提前的趋势。•（2）分布及广泛，无严格地区性。在任何国家地区，都可能会有此病毒存在，都可能造成这种感染和爆发和流行。•（3）常呈爆发流行后散在发生，流行期间，托、幼机构易发生集体感染。，当一次爆发之后，此病原在该地可能经常出现散在的病毒，所以在爆发后散发会持续很长时间。在流行期间尤其要注意的就是在儿童的托、幼机构，特别容易发生集体感染。在流行期间，一些托幼机构要进行暂时性停园，就是由于这些机构很容易造成感染。•（4）传染性强，传播途径复杂，流行强度大，传播快，在短时间内即可造成大流行。例如在安徽阜阳的一个局部地区在高峰期间，每天报告的新发病例数字，可以达到300甚至500例以上。•四、发病机制••人在感染之后，通过咽部，就是局部感染，那么感染之后可能会造成病毒血症，表现在局部，如咽部，则造成局部的病毒血症，可能出现疱疹性咽峡炎。之后可以表现为皮疹，是离心性的，出现在手足，也包括臀部，也有些孩子出现肛门脓肿。在此阶段，绝大部分病人，即血性感染在这个阶段基本结束。如果病人抵抗力比较弱，免疫功能发育不完全，像儿童，或者感染的病毒毒力比较强，数量比较多，病情则会继续发展。如果继续发展，病毒就会乘机突破血脑屏障，进入中枢神经系统。•思考...................................?•为什么2岁以下儿童容易罹患EV71型手足口病呢？•••由于儿童的免疫系统发育还不完善，同时血脑屏障也不完善，在感染肠道病毒之后，就很容易导致中枢神经受累。由于此病毒的一些靶细胞包括神经细胞，因此会使神经细胞受累，出现脑膜炎、脑炎、脊髓炎，或者脑膜脑炎、脑脊髓炎等，从而会使病人出现相应的一些流行病的表现。•因此，从发病机制来讲，其主要表现就是神经系统受累的表现。如果继续发展，其损伤部位是比较广泛的，如脑、大脑实质、脑膜、硬脑膜、软脑膜等，另外还有脊髓。还有一些会侵及脑干，表现为脑干脑炎。有些会侵及生命中枢，如延髓，病人可能会出现中枢性循环衰竭，可能出现颅内高压，继而丘脑损伤，之后会导致大量儿茶酚胺异常增高，从而导致血液动力学改变，即大量体循环的血液涌入到肺循环。在出现这种情况后，会出现肺水肿，此类肺水肿一般称为中枢性的，也有称作神经原性的。另外，当大量血液在冲击肺脏血管、肺脏微血管的时候，会导致血流的流速过快，可能会造成一些血管内皮细胞受损。受损之后，可以使血管内皮的通透性增加，之后，其内部一些蛋白就会渗出。结果就会加重肺水肿。因此，很多病例在EV71感染之后，最终都是死于中枢性的循环衰竭和肺水肿、肺出血。当然在第二阶段，即神经系统受累阶段，如果处理不好，很多病人也可能会死于脑炎、脑疝。如如果病人度过这一难关，基本就没有生命危险，会逐渐康复。当然也有一批病人，可能不能完全康复，可能会有一些后遗症。••如图4所示，病毒从口腔进来之后可能播散，然后造成感染，同时播散到全身，造成一些中枢神经系统感染，造成口腔病变，造成上呼吸道和下呼吸道改变。可以出现上呼吸道炎、下呼吸道炎，也可以出现肺炎和支气管炎，还可以造成皮肤的损伤。有些病毒，如柯萨奇A16，和一些其它肠道病毒，还会造成心脏损伤，如病毒性心肌炎，对于柯萨奇A16感染可以出现以上情况。而EV71感染，目前还没有心肌受累报道，但是肝脏、消化道、肌肉等均可能受累。因此，这类肠道感染可能表现为全身多处受累，以上介绍的是该病的患病机制。•••五、EV71感染的临床表现••1、潜伏期•一般2～7d，无明显前驱症状。•2、主要表现•（1）急性起病，发热和/或手足口病•（2）口腔黏膜：小疱疹，常分布于舌、颊黏膜、硬腭，也可以出现在扁桃体、牙龈及咽部等，疱疹破溃后形成溃疡。因此在临床上可以看到很多婴幼儿，会由于溃疡的破溃而哭闹，由于嗓子痛，会出现拒食。•（3）斑丘疹，手足部多见，皮疹