开青的药物治疗[李美玉]

抗青光眼药物的新进展北京大学第一医院李美玉更有效降眼压药物的发现青光眼药物治疗发生迅速变化AGIS最新资料强调高眼压与视野丢失的关系降眼压药仍是青光眼的一线治疗开青以药物作为起始治疗不能控制：激光，手术闭青，先青术前短期用药术后加用药物目的降低眼压视神经损害视野缺损途径降低房水生成率增加房水排出率防止进展一.肾上腺素能受体阻滞剂受体阻滞剂最早用于治疗心血管病以后发现可以降低眼压青光眼药物治疗的重大进展药理特性非选择性阻滞剂噻吗心安Timolol左旋丁萘酮心安Levobunolol贝他根Betagan卡替洛尔Carteolole美开朗Mikelan选择性阻滞剂倍他心安Betaxolol贝特舒Betoptic非选择性阻滞剂对1、2受体均阻滞1受体--心收缩力加强心率和传导加快1阻滞--心动过缓血压下降晕厥2受体--支气管及血管平滑肌扩张2阻滞--支气管痉挛哮喘血管收缩降低眼压持续12~24小时不影响瞳孔的大小及调节降压机制：抑制房水生成选择性阻滞剂选择性阻滞1受体减少支气管痉挛危险对心率仍有影响2受体不被阻断不影响血管调节Ca2+拮抗作用舒张K+Ca2+引起的动脉收缩直接扩张血管作用临床应用对比噻吗心安贝他根美开朗贝特舒均有肯定持续降眼压作用贝他根可降低基础眼压的15%~35%POAG最大降压8.3mmHg降压效果好且持续时间长可每天点药1次贝特舒可降低基础眼压的15%~35%降压作用较Timolol稍弱只阻断1受体用Timolol发生哮喘者用此药25年未发作用Timolol改用此药4周肺功能明显改善改用美开朗无明显效果用于哮喘，慢支炎，应密切观察美开朗唯一有内在拟交感神经活性者(ISA较弱的受体刺激作用)可减少全身副作用不易引起对心率的抑制心率70次/分有所抑制70次/分不降低脱逸现象阻滞剂用一段时间后降压效果减弱或消失噻吗心安初用时眼压控制好数周后20%~30%眼压不能控制1%美开朗用6个月后产生脱逸现象2%美开朗，贝他根，贝特舒有待研究用药数周后要更换另一组滴眼液效果更好阻滞剂与视野研究尚无肯定结论初步研究贝特舒优于噻吗心安(降低平均缺损,增加平均敏感度)两组青光眼,分别用美开朗及噻吗心安一年视野均无恶化副作用及注意事项可全身吸收而产生全身用药副作用严重的呼吸及心脏反应(哮喘因支气管痉挛死亡,心脏衰竭死亡报告)急性低血糖征兆不明显(糖尿病患者用药应小心)掩盖甲亢患者的心动过速加重重症肌无力局部:烧灼感,结膜炎,过敏,眼干(贝特舒有局麻作用局部副作用较噻吗心安高25%)全麻前应渐停阻滞剂闭青需与缩瞳剂合用孕妇,哺乳期,儿童慎用适应症开青,高眼压症,其他型青光眼禁忌症支气管哮喘严重慢性阻塞性肺部疾病窦性心动过缓,II~III度房室传导阻滞心功能衰竭或心源性休克对该药过敏二.前列腺素制剂改进,提高降眼压效果,副作用少Latanoprost(Xalatan)有效浓度比阻滞剂低100倍新一类抗青光眼药物的出现青光眼药物治疗的又一重要进展可作成为青光眼治疗的一线药物药理特性显著降眼压效果至少24小时,每日一次降眼压机制增加巩膜葡萄膜外流降低房水排出阻力不影响房水生成有别于多数传统抗青光眼药物对眼前段组织营养有益临床应用Latanoprost0.005%降压效果最好青光眼基础眼压下降25%~30%(1次/日)较0.5%Timolol2次/日效果好傍晚1次比晨1次效果更好阻滞剂降低NTG眼压效果差尤其是夜间眼压效果差本药1次/日昼夜眼压恒定下降改变眼灌注压较Timolol好对NTG可能有益优点降压效果好,较Timolol强点药次数少,1/日,持续恒定降压傍晚点药对NTG有益房水外流而不抑制房水生成与其他抗青光眼合用,均有辅加作用几乎无全身副作用(但用药前应告知可能引起虹膜异色睫毛及附近毛发改变)联合用药有辅加作用(Timolol匹罗卡品地匹福林醋氮酰胺)动物模型巩膜葡萄膜外流可被匹罗卡品阻滞人眼中合用有协同作用而非拮抗副作用虹膜内色素细胞的黑色素增加发生率1%~3%1年治疗中可能达11%~23%绿棕色黄棕色蓝/灰棕色眼中发生率最高均匀一致的蓝,灰,绿或棕色虹膜几乎不受影响特征向心性异色用药后半年发生停药后2年不褪前房内无色素颗粒睫毛、附近毛发增多,色素增多眼睑,结膜,虹膜的痣无变化机制不明,未见细胞本身变化是否良性生理过程不清楚结膜充血,烧灼感,过敏症状发生率5%~15%,不影响治疗血--房水屏障通透性无影响房水闪光(-),长期用安全黄斑囊样水肿,内源性PGs起重要作用假晶体眼点此药4周,荧光血管造影未见此药是合成PGs,长期用应密切观察对心率及呼吸功能无影响各项肺功能指标与用药前无显著性差异Latanoprost治疗现状第一个新一类降眼压药物1996年开始使用，世界范围500万人用200个研究报告发表最有效的局部用药长期应用无飘移现象局部耐受性好全身安全性优于其他抗青光眼药物每天一次，眼压下降至少24小时与其他药物合用，有附加作用Latanoprost治疗现状虹膜颜色加深睫毛改变未被证实有害CME炎症单疱角膜炎无因果关系比unoprostone作用强与travoprost、bimatoprost比较需进一步研究Latanoprost长期观察2年有效降眼压效果比timolol、brimonidine、unoprostone作用强夜间、白天同样有效长期应用无漂移现象局部耐受性好过敏反应发生率低轻度结膜充血、虹膜色素增加Latanoprost长期观察3年--支持以前发现虹膜色素增加30%发生发生时间1年以内91.5%1~2年2.1%2年以后很少仔细分析相片结果，临床记录中发生率低患者、家属、医生并未发现虹膜炎2例Latanoprost治疗慢闭多中心、随机、双盲、对照研究275例慢闭周切术后washout后latanoprost0.005%QD12周timolol0.05%Bid眼压下降latanoprost8.2mmHg(p0.001)timolol5.2mmHg每个时间点（9：00，17：00）latanoprost比timolol明显(p0.001)≤21mmHglatanoprost80%timolol62%安全性二者相似可作为药物治疗中首选Xalcom0.005%Xalatan+0.5%Timolol混合液Xalcom(QD)Timolol(Bid)Xalatan(QN)Xalcom比单一成分更有效、更方便未增加副作用Tracoprost(Travatan)0.004%q.n.眼压下降28%~31%(7~8.3mmHg)降眼压机制：增加巩膜葡萄膜外流（并可增加眼部血流----兔模型）有反应者：较Xalatan低眼部充血较Xalatan轻贝美前列腺素（卢美根）Bimatoprost(Lumigan)0.03%q.n.眼压下降：33%(8.1mmHg)30%占78%40%占62%降眼压机制：增加巩膜葡萄膜外流增加小梁外流虹膜色素改变：下降10倍Isopropylunoprostone(Rescula)0.12%b.i.d.眼压下降：20%降眼压机制：增加巩膜葡萄膜外流增加小梁外流内皮素1受体拮抗作用：血管扩张三.拟交感神经药肾上腺素能激动剂兴奋，受体有效降低眼压阿泊拉可乐定兴奋受体肾上腺素兴奋，受体Alphagan兴奋2受体(一)阿泊拉可乐定apraclonidine药理特性兴奋2受体无明显局麻效应可乐定的对氨基衍化物通过血脑屏障能力较可乐定低对心率血压影响很小降眼压机制:抑制房水生成临床应用0.5%不适于长期应用过敏发生率高降压效果迅速减退1%激光小量成型术前、术后比较研究开青,高眼压症3个月Apraolonidine0.5%0.25%tidTimolol0.5%bid眼压均显著下降Timolol作用更好联合用药加入Timolol治疗中两者作用相加较地匹福林加入较好加入最大可耐受量药物中60%患者眼压下降20%达20mmHg防止激光术后眼压升高效佳副作用及注意事项过敏反应发生率较高充血,流泪,眼睑水肿,口干严重心血管病,高血压慎用孕妇,哺乳期,儿童不用禁与单胺氧化酶同用适应症短期应用使用最大耐受量药物治疗需进一步降低眼压者预防激光术后眼压升高剂量用法0.25%0.5%1%每日2~3次激光术前1小时1次术后立即1次(二)地匹福林Dipivefrin,Propine（保目明保目宁普罗品）药理特性肾上腺素前药肾上腺素与三甲基醋酸酯化所形成脂溶性强,易透过角膜在角膜中经脂酶水解形成有活性的肾上腺素兴奋，受体兴奋受体,增加房水排出兴奋受体,减少房水生成0.1%地匹福林1次30分钟产生作用2小时眼压明显下降4小时达高峰临床应用降压是肾上腺素的10~20倍0.1%地匹福林相当于1%肾上腺素较2%肾上腺素稍差眼压平均下降20%~24%可用于对肾上腺素不能耐受者地匹福林仅3%不能耐受肾上腺素55%不能再次耐受比较研究0.1%地匹福林眼压下降3.5mmHg0.5%贝特舒眼压下降4.1mmHg无显著性差异贝他根相似联合用药与阻断剂合用比二者单独用好0.5%噻吗心安+0.1%地匹福林均可进一步降低眼压(10分钟或4小时以后)两种方式无显著性差异有人认为前者效差匹罗卡品+地匹福林有协同作用明显加强效果副作用比肾上腺素少,轻烧灼,刺痛感瞳孔散大滤泡性结膜炎,过敏心动过速,心率失常,高血压黄斑囊样水肿(无晶体眼,肾上腺素20%~30%)适应症原发开青,高眼压症,药效不满意时加用开青+白内障初期瞳孔散大,视力少受影响继发开青,青睫综合征开青,不能耐受阻断剂者可作初始治疗,资料少禁忌症闭角型青光眼对药内成分过敏者(三)Brimonidine(Alphagan)药理特性2肾上腺素能受体兴奋剂具有高度2受体选择性无1受体介导的副作用（瞳孔散大、血管收缩）亲脂性较可乐定小不易穿过血脑屏障降压机制减少房水生成增加巩膜-葡萄膜外流最大降压滴药后4小时临床应用0.2%、0.5%均可显著降低眼压降压最大值0.2%6.7mmHg(27.2%)0.5%7.7mmHg(30.1%)0.2%长期应用2~3次/日降眼压0.5%timolol相似优于倍他心安0.5%ALT前或后1滴适应症可作为开青和高眼压症一线药全身安全性比阻滞剂好无明显心肺副作用副作用及注意事项眼部过敏4%~9%口干、刺激、头痛、疲劳结膜苍白、眼睑退缩视物模糊心率、血压影响很小四.局部碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂(CAIs)全身制剂已用40余年全身副作用使用受限局部制剂追求目标Dorzolamide(Trusopt)近7,8年研究成功1995年用于临床药理特性可配成稳定的水溶液至2%角膜穿透力良好抑制碳酸酐酶同工酶II,III局部用,血浆浓度低,不足以产生全身作用降眼压机制直接抑制睫状体上皮的碳酸酐酶活性减少房水生成临床对比研究2%Dorzolamide0.5%贝特舒0.5%TimololTidBidBid基础眼压23%25%21%阻滞剂+2%DorzolamideBid可进一步降压Timolol+2%DorzolamideBid与加2%匹罗卡品4次/日疗效同,次数少,易耐受副作用口苦27%暂时性烧灼感,结膜炎,眼痒,消化系反应,4%~12%4%因结膜炎或眼睑反应而停药长期服用1年,不伴口服者常见的副作用心血管副作用少,未发现呼吸系副作用Dorzolam